Científicos del Centro de Medicina Individualizada de Mayo Clinic han identificado una rara variante genética que puede causar directamente la enfermedad del hígado esteatósico asociada a disfunción metabólica, anteriormente conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Anteriormente, se creía que esta condición se desarrollaba principalmente a partir de una combinación de predisposición genética e influencias ambientales o del estilo de vida. Sin embargo, los hallazgos publicados en Hepatology muestran que, en ciertos casos, una única mutación heredada puede desempeñar un papel central en el desencadenamiento de la enfermedad.
El equipo rastreó la variante hasta el gen MET, que desempeña un papel importante en la reparación del hígado y en la forma en que el cuerpo procesa las grasas. Cuando este gen no funciona correctamente, la grasa comienza a acumularse dentro de las células del hígado. Esta acumulación puede provocar inflamación. Con el tiempo, la inflamación puede progresar a fibrosis y cicatrización que endurece el hígado. En etapas más avanzadas, la condición puede desarrollarse en cirrosis, que puede causar daño hepático permanente o incluso cáncer de hígado.
La enfermedad del hígado esteatósico asociada a disfunción metabólica afecta aproximadamente a un tercio de los adultos en todo el mundo. Se espera que su forma más grave, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica, se convierta en la principal causa de cirrosis y la razón principal de los trasplantes de hígado en el futuro cercano.
«Este descubrimiento abre una ventana a cómo las raras variantes genéticas heredadas pueden impulsar enfermedades comunes», afirma el autor principal, Filippo Pinto e Vairo, MD, PhD, director médico del Programa de Enfermedades Raras y No Diagnosticadas del Centro de Medicina Individualizada de Mayo Clinic. «Proporciona nuevas perspectivas sobre la patogénesis de esta enfermedad y posibles objetivos terapéuticos para futuras investigaciones».
Un caso familiar revela la clave genética
El descubrimiento comenzó con el análisis genómico de una mujer y su padre, ambos con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica. Curiosamente, ninguno de los dos tenía diabetes o colesterol alto, dos de los factores de riesgo más comunes asociados con la acumulación de grasa en el hígado.
Dado que las explicaciones habituales no eran aplicables, los investigadores realizaron un análisis genético exhaustivo, examinando el ADN de más de 20.000 genes. Durante esta búsqueda, identificaron una pequeña, pero potencialmente significativa, alteración en el gen MET.
Trabajando en colaboración con científicos del John & Linda Mellowes centre for Genomic Sciences and Precision Medicine de la Facultad de Medicina de Wisconsin, dirigido por Raul Urrutia, MD, el equipo de investigación confirmó que esta mutación interfería con un proceso biológico crítico.
Los genes están formados por letras químicas que llevan instrucciones sobre cómo funciona el cuerpo. En este caso, una sola letra intercambiada dentro de la secuencia de ADN interrumpió el mensaje, impidiendo que el hígado procesara correctamente las grasas. Esta rara variante genética encontrada en la familia no se ha documentado previamente en la literatura científica ni en bases de datos genéticas públicas.
«Este estudio demuestra que las enfermedades raras no son raras, sino que a menudo están ocultas en la gran cantidad de trastornos complejos, lo que subraya el inmenso poder de la medicina individualizada para identificarlas y permitir el diseño de diagnósticos avanzados y terapias dirigidas», afirma el Dr. Urrutia.
Un gran estudio genómico encuentra variantes similares
Para comprender si esta mutación podría aparecer en otros pacientes, los investigadores analizaron datos del estudio Tapestry de Mayo Clinic. Esta gran iniciativa de secuenciación del exoma tiene como objetivo identificar los factores genéticos que influyen en la enfermedad.
El proyecto Tapestry ha examinado el ADN germinal de más de 100.000 participantes en los Estados Unidos, creando una extensa base de datos genómica que apoya la investigación tanto de afecciones de salud establecidas como emergentes.
Entre casi 4.000 adultos en el estudio Tapestry que tenían enfermedad del hígado esteatósico asociada a disfunción metabólica, aproximadamente el 1% portaba variantes raras en el mismo gen MET que pueden contribuir a la condición. Casi el 18% de estas variantes ocurrieron en la misma región clave identificada en la familia original, lo que fortalece la evidencia de que este gen desempeña un papel en la enfermedad hepática.
«Este hallazgo podría afectar potencialmente a cientos de miles, si no a millones, de personas en todo el mundo con o en riesgo de enfermedad del hígado esteatósico asociada a disfunción metabólica», afirma Konstantinos Lazaridis, MD, autor principal y director ejecutivo dotado de Carlson y Nelson para el Centro de Medicina Individualizada.
El Dr. Lazaridis también enfatizó la importancia del estudio Tapestry para revelar factores genéticos ocultos detrás de la enfermedad.
«Una vez que se descubre una variante patógena, interrogar nuestro repositorio de datos Tapestry nos brinda una lente más clara para las capas ocultas de la enfermedad, y este descubrimiento es uno de los primeros en demostrar su importancia científica», dice el Dr. Lazaridis. «Este hallazgo destaca el profundo valor de estudiar las enfermedades familiares y el mérito de los conjuntos de datos genómicos a gran escala, que pueden revelar variaciones genéticas raras con implicaciones más amplias para la salud de la población».
La genómica de precisión ayuda a resolver misterios médicos
Los hallazgos también destacan el creciente papel de la medicina genómica en la atención clínica en Mayo Clinic. Los investigadores y los clínicos utilizan cada vez más tecnologías genéticas avanzadas para ayudar a descubrir las causas de enfermedades complejas.
Desde su lanzamiento en 2019, el Programa de Enfermedades Raras y No Diagnosticadas ha brindado a más de 3.200 pacientes acceso a pruebas genómicas integrales. El programa trabaja con casi 300 clínicos en 14 divisiones de Mayo Clinic para ofrecer diagnósticos de precisión a pacientes con afecciones difíciles de diagnosticar, incluidas las enfermedades hepáticas raras.
Los investigadores afirman que los futuros estudios examinarán cómo este descubrimiento relacionado con la enfermedad del hígado esteatósico asociada a disfunción metabólica podría guiar el desarrollo de tratamientos dirigidos y mejorar la forma en que se diagnostica y se maneja la enfermedad.
