Dejar la cocaína no siempre silencia el deseo de volver a consumirla. Incluso después de largos períodos de abstinencia, los recuerdos asociados a la droga pueden reavivar repentinamente antojos intensos.
Nueva investigación revela que la exposición repetida a la cocaína puede modificar un circuito cerebral vinculado a la memoria, bloqueando silenciosamente las señales de las drogas y la recompensa.
En ratones, los científicos descubrieron que la droga disminuye la actividad en un circuito que normalmente ayuda a regular cómo los recuerdos influyen en la motivación.
Los hallazgos revelan cómo los cambios moleculares duraderos dentro de esta vía pueden dejar al cerebro más vulnerable a la recaída mucho después de que se detiene el consumo de cocaína.
La cocaína remodela la señalización cerebral
Dentro de un circuito de memoria que vincula el contexto emocional con la recompensa, la actividad disminuyó drásticamente después de la exposición repetida a la cocaína.
Rastreando esos cambios en ratones, el Dr. Andrew Eagle y sus colegas de la Universidad Estatal de Michigan (MSU), demostraron que la cocaína remodela esta vía de maneras que promueven la búsqueda posterior de la droga.
A medida que continuaba la exposición a la cocaína, una señal molecular se acumulaba dentro de las mismas neuronas y alteraba constantemente la fuerza con la que el circuito respondía a la droga.
Comprender cómo este circuito se bloquea en ese estado alterado es esencial para explicar por qué el deseo de buscar cocaína puede regresar mucho después de que la droga desaparece.
El cerebro vincula la memoria y la recompensa
En lo profundo del cerebro, el nuevo estudio rastreó un circuito que vincula las señales de memoria con la recompensa por el consumo de drogas. Las señales comenzaron en el hipocampo ventral, la parte del sistema de memoria vinculada a las emociones, y luego se movieron hacia un centro de recompensa.
Desde allí, las neuronas enviaron mensajes excitatorios hacia los circuitos de recompensa, y la exposición repetida a la cocaína dificultó la activación de esa señal.
Debido a que esta región del cerebro almacena recuerdos de lugares y experiencias, sus señales al centro de recompensa del cerebro pueden desencadenar fuertes deseos de volver a consumir cocaína.
Un interruptor genético remodela el circuito cerebral
Después de la exposición repetida a la cocaína, los investigadores encontraron que una proteína de control se acumuló dentro de las mismas células cerebrales en esta vía de memoria a recompensa.
A medida que la proteína se acumulaba, comenzó a activar y desactivar otros genes, cambiando gradualmente la forma en que esas células respondían a la cocaína.
“Esta proteína no solo está asociada con estos cambios, sino que es necesaria para ellos”, dijo el Dr. Eagle. Cuando los científicos eliminaron la proteína de ese circuito, la cocaína ya no empujó la vía hacia el mismo estado propenso a la recaída.
Un gen que se volvió mucho más activo produjo una proteína llamada calreticulina, que ayuda a regular el calcio dentro de las células. Los niveles más altos de calreticulina alteraron el equilibrio interno del calcio que controla cómo las células nerviosas envían señales.
Con más calreticulina presente, las neuronas se volvieron más difíciles de activar y menos señales viajaron desde los circuitos de memoria hacia el sistema de recompensa del cerebro.
Debido a que ese cambio duró semanas en los ratones, los hallazgos indican que los cambios cerebrales que impulsan la recaída pueden persistir mucho después de que se detiene el consumo de cocaína.
La cocaína atenúa las señales neuronales
En lugar de dispararse fácilmente, las neuronas de la vía mostraron una menor excitabilidad, lo que significa que eran menos capaces de disparar señales eléctricas, después de la exposición repetida a la cocaína.
Las secciones de tejido cerebral tomadas un día después de la exposición a la cocaína mostraron menos picos, y la eliminación de DeltaFosB previno esa desaceleración.
Efectos similares aparecieron cuando los ratones se auto administraron cocaína, lo que vinculó el cambio celular con un comportamiento que se asemeja a la adicción.
Una señal más débil del hipocampo puede dejar que el sistema de recompensa sea más fácil de dirigir por las señales, incluso cuando una persona quiere detenerse.
La estimulación cerebral reduce la preferencia
Para probar si esta vía realmente impulsa el comportamiento de búsqueda de drogas, los investigadores intentaron aumentar su actividad.
Estimularon el circuito durante varios días mientras los ratones aún estaban expuestos a señales vinculadas a la cocaína. A medida que las neuronas se volvieron más activas nuevamente, los animales gradualmente dejaron de preferir la cámara asociada con la droga.
Las ráfagas cortas de estimulación no cambiaron el comportamiento de los ratones, lo que sugiere que el circuito necesita una actividad sostenida para recuperarse después de la exposición repetida a la cocaína.
Es importante destacar que reducir la actividad de la vía no aumentó las respuestas de recompensa en la dosis probada. Ese hallazgo sugiere que cualquier terapia futura dirigida a este circuito requeriría una sincronización y dosificación cuidadosas.
La recaída en cocaína sigue siendo común
Los hallazgos también ayudan a explicar por qué la recaída en cocaína sigue siendo un desafío importante. En los Estados Unidos, se estima que 1.3 millones de personas vivían con un trastorno por consumo de cocaína en 2023.
Los estudios de seguimiento muestran cuán difícil puede ser la recuperación. Dentro de un año, aproximadamente el 24 por ciento de las personas volvieron a consumir cocaína semanalmente, mientras que otro 18 por ciento ingresaron nuevamente al tratamiento.
La cocaína funciona aumentando la dopamina en el sistema de recompensa del cerebro. Bloquea la recaptación normal de esta señal química, fortaleciendo los recuerdos y las señales vinculadas al consumo de drogas.
“La adicción es una enfermedad en el mismo sentido que el cáncer”, dijo el coautor del estudio, el Dr. A.J. Robison, profesor de neurociencia y fisiología en MSU.
Los científicos persiguen nuevas terapias
Hoy en día, no existe ningún medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Que trate la adicción a la cocaína, y dejarla rara vez produce la intensa abstinencia física que se ve con los opioides.
En lugar de apuntar a los síntomas de abstinencia, los científicos de MSU quieren compuestos que impidan que DeltaFosB se una al ADN en esas neuronas.
“Si pudiéramos encontrar el tipo correcto de compuesto que funcione de la manera correcta, eso podría ser potencialmente un tratamiento para la adicción a la cocaína”, dijo el Dr. Robison.
Robison señaló que convertir esa idea en un tratamiento real probablemente tomará muchos años, pero sigue siendo el objetivo a largo plazo.
Las hormonas pueden alterar las señales cerebrales
Solo los ratones machos participaron en estos experimentos, por lo que los resultados dejan abierta la cuestión de cómo la cocaína cambia el mismo circuito en las hembras.
Las hormonas pueden ajustar la fuerza con la que las neuronas responden al estrés y la recompensa, lo que puede alterar la forma en que se acumula DeltaFosB con el tiempo.
En MSU, el laboratorio planea probar las hormonas sexuales en esta vía y observar diferentes patrones después de la exposición a la cocaína.
Los cerebros humanos comparten muchos genes con los ratones, pero convertir un descubrimiento del circuito en un medicamento requerirá estudios cuidadosos en personas.
Al rastrear la búsqueda similar a la recaída hasta una caída controlada por genes en un circuito de memoria a recompensa, el estudio también proporciona un mapa más claro para la terapia futura.
Los científicos sugieren que los compuestos diseñados para bloquear DeltaFosB en las células correctas algún día podrían reducir los antojos sin disminuir la motivación normal, aunque traducir estos hallazgos en tratamientos llevará tiempo.
El estudio se publicó en la revista Science Advances.
Crédito de la imagen: Laboratorio Robison de la Universidad Estatal de Michigan
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