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Una enzima metabólica estudiada durante más de siete décadas posee una segunda función oculta: puede desenrollar ARN y promover la progresión del ciclo celular, una función adicional a su papel en la producción de energía, según un nuevo estudio liderado por la Universidad de Surrey.
La fosfofructoquinasa (PFK) es la ‘guardiana’ de la glucólisis, la vía metabólica ancestral y evolutivamente conservada que descompone el azúcar para generar energía. En la levadura Saccharomyces cerevisiae, la PFK está compuesta por dos subunidades: Pfk1 (α) y Pfk2 (β). Si bien ambas se han entendido desde hace tiempo como socios metabólicos, el equipo de Surrey ha descubierto que Pfk2 posee una capacidad completamente separada. Se une a cientos de ARN mensajeros (ARNm) dentro de las células, desenrolla ARN de doble cadena corto en una dirección específica y promueve activamente la traducción de genes que impulsan la división celular.
Publicado en Nucleic Acids Research, el estudio muestra que sin Pfk2, las células de levadura crecen más lentamente, se vuelven significativamente más grandes y tienen dificultades para progresar de la fase G1 a la fase S del ciclo celular, un punto de transición crítico donde las células se comprometen con la división. Es crucial destacar que reintroducir una versión de Pfk2 que no puede realizar la glucólisis aún así revirtió estos defectos, confirmando que el papel de la enzima en la división celular es independiente de su función metabólica.
El profesor André Gerber, autor corresponsal del estudio de la Escuela de Ciencias de la Vida de la Universidad de Surrey, dijo:
“La fosfofructoquinasa se ha estudiado intensamente por su papel en el metabolismo desde la década de 1950. Lo que hemos descubierto es que una de sus subunidades, Pfk2, también funciona como un regulador de ARN que ayuda a coordinar cuándo las células se dividen. Esto no se trata de producción de energía; proponemos que la enzima actúa como un relé molecular, detectando el estado energético de la célula y utilizando esa información para decidir si promover el crecimiento.”
El equipo de investigación utilizó una combinación de secuenciación de ARN, ensayos bioquímicos (pruebas de laboratorio para estudiar el comportamiento molecular) y proteómica (análisis a gran escala de proteínas) para construir su caso. Identificaron más de 800 ARNm a los que se une Pfk2 en células vivas, muchos de los cuales codifican proteínas involucradas en el control del ciclo celular mitótico (el proceso por el cual una célula se divide en dos). Utilizando pruebas que utilizan señales de luz para rastrear hebras de ARN que se separan en tiempo real, el equipo de investigación demostró que Pfk2, pero no Pfk1, puede desenrollar moléculas de ARN de doble cadena cortas con una direccionalidad específica, una función normalmente asociada con enzimas helicasas de ARN dedicadas (proteínas especializadas cuyo trabajo principal es desenrollar ARN).
El perfilado de polisomas (una técnica que separa el contenido celular para revelar qué ARNm se están convirtiendo activamente en proteínas) reveló que en las células que carecen de Pfk2, los ARNm de reguladores críticos del ciclo celular, incluido el ciclina G1 CLN3 (una proteína que desencadena el inicio de la división celular) y la proteína de control del huso BUB3 (una proteína que asegura que los cromosomas se separen correctamente), se desplazaron drásticamente lejos de los ribosomas, lo que indica que ya no se estaban traduciendo eficientemente en proteínas. La proteómica confirmó niveles reducidos de proteínas del ciclo celular en mutantes de deleción de Pfk2 (células donde se elimina el gen que codifica Pfk).
El equipo propone un modelo de “interruptor de relé molecular”. Cuando la energía celular es baja, la PFK adopta su estado enzimáticamente activo y se centra en la glucólisis. Cuando la energía es abundante, Pfk2 cambia a una forma de baja actividad que mejora su capacidad para unirse y desenrollar ARN, promoviendo la traducción (producción de proteínas a partir de instrucciones de ARN) de genes del ciclo celular y permitiendo la división celular. Esto crea un vínculo molecular directo entre el estado metabólico de una célula y su decisión de proliferar.
Waleed Albihlal, primer autor del estudio e investigador de la Universidad de Surrey, dijo:
“Durante décadas, la PFK se ha descrito en todos los libros de texto de bioquímica como una enzima unifuncional que actúa únicamente en la glucólisis. El descubrimiento de esta función dual de la PFK abre nuevas vías para avanzar en nuestro conocimiento de las funciones celulares críticas. Esto podría, por ejemplo, permitirnos comprender mejor las enfermedades que involucran una desregulación del ciclo celular y conducir al desarrollo de nuevas terapias. Además, este descubrimiento plantea una importante pregunta: ¿cuántas más funciones ocultas existen en otras enzimas que esperan ser descubiertas?”
La investigación fue financiada por el Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), Cancer Research UK y el Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC). Los colaboradores internacionales incluyeron equipos del Cancer Research UK Scotland Institute, la Universidad de Osnabrück, la Universidad de Basilea y la Universidad de Ulm.
