Cambio a Biológicos en Colitis Ulcerosa: ¿Estrategia Segura Tras Inhibidores JAK?

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Los inhibidores de Janus quinasa (JAK) han demostrado ser altamente eficaces para inducir la remisión en la colitis ulcerosa (CU) moderada a grave y presentan un inicio de acción rápido.¹ El ensayo OCTAVE confirmó los efectos de tofacitinib en el mantenimiento de la remisión y la cicatrización de la mucosa.^1,2 Debido a que los inhibidores de JAK son compuestos de bajo peso molecular, tienen la ventaja de una vida media corta de varias horas, lo que permite una rápida transición a la siguiente medicación.³ Sin embargo, se han notificado posibles eventos adversos, como infecciones graves, trombosis y el desarrollo de tumores malignos.⁴ En particular, el riesgo de desarrollar trombosis como efecto secundario de tofacitinib es dependiente de la dosis.⁴ Para evitar los efectos secundarios asociados con el uso a largo plazo de los inhibidores de JAK, se considera beneficioso cambiar a biológicos, que tienen un menor riesgo de estos efectos secundarios, al menos después de lograr la cicatrización de la mucosa, incluso si se mantiene la remisión con los inhibidores de JAK (cambio positivo).

Ustekinumab, un inhibidor de la interleucina-12/23, ha demostrado eficacia en la CU y se caracteriza por un perfil de seguridad favorable, con tasas de eventos cardiovasculares adversos mayores, malignidades e infecciones graves comparables al placebo. Su baja inmunogenicidad y un régimen de dosificación conveniente también lo convierten en una opción adecuada para la terapia de mantenimiento a largo plazo.⁵ Sin embargo, no se han aclarado los tiempos óptimos para el cambio ni se han proporcionado datos del mundo real para guiar la toma de decisiones. Hasta la fecha, son escasos los informes clínicos que describan un cambio electivo después de una remisión profunda documentada con inhibidores de JAK.

Presentamos aquí dos casos de CU en los que se indujo con éxito la cicatrización de la mucosa con inhibidores de JAK, seguido de un cambio proactivo a ustekinumab, con mantenimiento de la remisión posteriormente. Estos casos pueden proporcionar información sobre las estrategias de secuenciación del tratamiento en el manejo de la CU.

Informe de caso

Caso 1

Un hombre japonés de 53 años fue diagnosticado con CU de tipo colitis total a los 51 años. No tenía antecedentes médicos relevantes. Recibió tratamiento con mesalazina en un hospital local. Sin embargo, en el transcurso de un mes, sus síntomas empeoraron, presentando más de 20 deposiciones con sangre al día, fiebre de 39 °C y dolor abdominal inferior. La colonoscopia reveló una mucosa enrojecida y edematosa con transparencia vascular reducida en todo el colon (Figura 1a y b). Fue derivado a nuestro hospital debido a sospecha de intolerancia al ácido 5-aminosalicílico (5-ASA). El nivel de glicoproteína alfa rica en leucina (LRG) fue de 46,6 μg/mL (valor de referencia: Figura 1c y d). Nueve meses después, el valor de LRG estaba dentro del rango normal (8,4 μg/mL). Debido a que el paciente experimentó infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior y estaba preocupado por los posibles riesgos a largo plazo de la terapia con inhibidores de JAK, se realizó un cambio positivo a ustekinumab. Se administró una inducción intravenosa estándar con 390 mg, seguida de inyecciones subcutáneas de 90 mg cada 8 semanas. Hasta la fecha, la remisión y la cicatrización de la mucosa se han mantenido durante un año.

Una mujer japonesa de 36 años fue diagnosticada con CU de tipo colitis total a los 27 años. No tenía antecedentes médicos relevantes. Recibió tratamiento con mesalazina y sus síntomas fueron inestables. Fue derivada a nuestro hospital debido al empeoramiento de los síntomas, presentando más de 10 deposiciones al día, fiebre de 39 °C y dolor abdominal inferior (LRG 30,8 μg/mL) (valor de referencia: Figura 2a y b). Se le administró PSL oral (30 mg/día) y su condición empeoró durante la disminución de la dosis de PSL. Por lo tanto, la dosis de PSL se aumentó a 40 mg/día y se administró vedolizumab 2 semanas después de la administración de PSL. Sus síntomas mejoraron con el tiempo; sin embargo, después de disminuir la dosis de PSL, en 6 meses, la frecuencia de las deposiciones aumentó a más de cinco veces al día y apareció heces con sangre. Aunque se le aconsejó que cambiara a otras terapias avanzadas, creía que el empeoramiento de sus síntomas era temporal debido al estrés relacionado con el trabajo y no estuvo de acuerdo. Sus síntomas empeoraron con más de 10 deposiciones con sangre al día y dolor abdominal (LRG 45,3 μg/mL) y estaba preocupada por la elección del medicamento dada su deseo de tener un bebé. Se planeó un embarazo después de lograr la remisión e se inició filgotinib (200 mg/día). Sus síntomas mejoraron, con la desaparición de la sangre en las heces y la disminución del número de deposiciones a menos de cinco veces al día en 2 semanas después de comenzar el tratamiento, y posteriormente logró la remisión clínica (LRG 13,1 μg/mL). Ocho meses después del inicio de filgotinib, la colonoscopia confirmó la cicatrización de la mucosa (Mayo endoscópico 0) (Figura 2c y d). Debido a que ustekinumab tiene un perfil de seguridad favorable y se puede utilizar durante el embarazo, optó por cambiar de filgotinib a ustekinumab después de lograr la cicatrización de la mucosa. Se administró una inducción intravenosa estándar con 260 mg, seguida de inyecciones subcutáneas de 90 mg cada 8 semanas. Hasta la fecha, la remisión y la cicatrización de la mucosa se han mantenido durante un año.

Figura 2 Imágenes de colonoscopia del Caso 2. La colonoscopia inicial reveló una mucosa enrojecida y edematosa con úlceras ((a) colon transverso, (b) colon sigmoide). Ocho meses después de la administración de filgotinib, la colonoscopia reveló cicatrización de la mucosa ((c) colon transverso, (d) colon sigmoide).

Discusión

Tofacitinib, el primer inhibidor de JAK, es un nuevo fármaco oral de molécula pequeña que se introdujo en Japón en 2018. Tiene la capacidad de suprimir múltiples vías de señalización de citocinas y regular las respuestas inmunitarias desreguladas asociadas con la aparición de la CU. Posteriormente, se agregaron dos inhibidores de JAK (filgotinib y upadacitinib) para tratar la CU. Por lo tanto, actualmente hay tres inhibidores de JAK disponibles para el tratamiento de la CU. Los inhibidores de JAK son una opción de tratamiento para la CU moderada a grave y son particularmente útiles cuando los tratamientos existentes son ineficaces o intolerables. Sin embargo, el uso de inhibidores de JAK es limitado en pacientes que no reciben terapia avanzada. La etiqueta de la FDA recomienda el uso de inhibidores de JAK en pacientes con fracaso previo o intolerancia a los antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF). En Europa, la Agencia Europea de Medicamentos recomienda utilizar los inhibidores de JAK con precaución en pacientes con riesgo de cáncer y resultados cardiovasculares adversos, como aquellos mayores de 65 años, fumadores actuales o exfumadores a largo plazo y aquellos con antecedentes de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, ataque cardíaco o accidente cerebrovascular), especialmente cuando no hay terapias alternativas adecuadas disponibles.6 Debido a que los inhibidores de JAK son moléculas pequeñas, se pueden administrar por vía oral, se absorben rápidamente, tienen un inicio de acción rápido y son superiores a las preparaciones de anticuerpos en que tienen una vida media corta y no son inmunogénicos.⁴

Los eventos adversos asociados con los inhibidores de JAK incluyen infecciones graves, infecciones oportunistas, infecciones por herpes zóster y perforación gastrointestinal,⁴ así como un mayor riesgo de trombosis venosa y muerte. En general, la incidencia de estos eventos adversos es dependiente de la dosis. En relación con adalimumab y etanercept, la incidencia de eventos cardiovasculares, incluida la muerte, es mayor (por ejemplo, tromboembolismo venoso y embolia pulmonar [riesgo relativo, 1,33; intervalo de confianza del 95 %, 0,91–1,94]).⁷ Aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, la incidencia de trombosis pulmonar en pacientes que recibieron tofacitinib (5 mg, dos veces al día) fue tres veces mayor que en pacientes que recibieron inhibidores de TNF. Sin embargo, se informó que la incidencia fue ocho veces mayor cuando se administró a una dosis de 10 mg dos veces al día. Por lo tanto, la dosis recomendada de tofacitinib para la terapia de inducción de la CU es de 10 mg dos veces al día hasta por 16 semanas, preferiblemente por menos de 8 semanas. La seguridad a largo plazo de tofacitinib para la CU se demostró, de manera similar a un análisis previo, excepto en los casos que involucraron herpes zóster o infecciones graves.⁸ Sin embargo, considerando el riesgo de eventos adversos, creemos que cambiar de inhibidores de JAK a biológicos puede ser una estrategia eficaz.

En nuestros casos, se seleccionó ustekinumab como la preparación de anticuerpos para el cambio de un inhibidor de JAK. Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a la subunidad p40 de la interleucina-12 e interleucina-23, aprobado para el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn y la CU.⁵ Los perfiles de seguridad de ustekinumab se han establecido bien, con tasas de eventos adversos clave, incluidos eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), malignidades, infecciones e infecciones graves, generalmente similares a los observados con el placebo y no más altos en pacientes tratados con ustekinumab.⁹ No está claro si los inhibidores de IL-12/23 que señalan a través de JAK2 serían igualmente eficaces en pacientes que han logrado la cicatrización de la mucosa con upadacitinib o filgotinib, agentes tradicionalmente descritos como selectivos para JAK1. Aunque upadacitinib se desarrolló como un inhibidor preferencial de JAK1, estudios recientes sugieren que su selectividad es relativa más que absoluta y que puede ocurrir cierto grado de inhibición de JAK2 in vivo.¹⁰ Se cree que la cicatrización de la mucosa juega un papel crucial en la prevención de la recurrencia clínica posterior.¹¹ Si el cambio no es eficaz, nuestra estrategia es readministrar el inhibidor de JAK porque la readministración de los inhibidores de JAK es relativamente eficaz.¹² Priorizamos la comodidad de los pacientes y seleccionamos ustekinumab porque permite a los pacientes visitar el hospital solo 8 semanas después de la terapia de inducción y los pacientes no están obligados a aprender habilidades de autoinyección.

Debido a que este informe se basa en dos casos individuales, las observaciones no se pueden generalizar. Sin embargo, estos casos pueden ofrecer información clínica temprana sobre el posible papel de un cambio positivo a ustekinumab para los pacientes que logran la cicatrización de la mucosa con inhibidores de JAK.

Conclusión

Este informe describe dos casos de colitis ulcerosa en los que se logró la cicatrización de la mucosa con un inhibidor de JAK y la remisión se mantuvo con éxito después de un cambio positivo a ustekinumab. Estas observaciones sugieren que, para los pacientes que responden bien a los inhibidores de JAK pero tienen inquietudes sobre la seguridad a largo plazo, cambiar a ustekinumab puede considerarse una estrategia de mantenimiento viable. Aunque se necesita más experiencia clínica, nuestros casos proporcionan información inicial sobre el posible papel de este enfoque de tratamiento.