Un nuevo estudio preclínico sugiere que la combinación de inhibidores de CDK2 de última generación con las terapias CDK4/6 existentes podría superar la resistencia a los medicamentos en el cáncer de mama, proporcionando un control tumoral duradero en múltiples subtipos.
Abordando la resistencia en el cáncer de mama
Los inhibidores de CDK4/6 combinados con terapia endocrina son el tratamiento de primera línea establecido para el cáncer de mama metastásico receptor de hormonas positivo y HER2 negativo. Si bien inicialmente son efectivos, la resistencia casi siempre se desarrolla. En el cáncer de mama triple negativo, un subtipo agresivo con pocas opciones dirigidas, el beneficio de los inhibidores de CDK4/6 ha sido incierto.
Para abordar ambos problemas, investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, liderados por la investigadora postdoctoral Dra. Linjie Luo y la Dra. Khandan Keyomarsi, exploraron si bloquear una vía adicional podría evitar que las células cancerosas escaparan al tratamiento. Su trabajo se centró en combinar el inhibidor selectivo de CDK2 BLU-222 con los inhibidores de CDK4/6.
En todos los modelos preclínicos probados, incluidos los modelos de enfermedad resistente a hormonas positivos y el cáncer de mama triple negativo agresivo, la combinación produjo efectos anti-tumorales fuertes y duraderos. Los investigadores informan que esta sinergia ocurrió sin excepción, lo que destaca el amplio potencial traslacional de la estrategia.
“Este es un hallazgo importante y muy consistente”, afirmó Keyomarsi. “En todos los modelos HR-positivos resistentes y en todos los modelos de CTTN que probamos, la combinación de BLU-222 con inhibidores de CDK4/6 superó constantemente las terapias estándar de atención, produciendo una regresión tumoral duradera y una supervivencia prolongada”.
¿Por qué atacar CDK2?
Las células cancerosas dependen de las CDK para dividirse y replicar su ADN. Si bien los inhibidores de CDK4/6 interrumpen parte de este proceso, muchos cánceres se adaptan cambiando su dependencia a CDK2, lo que permite que el crecimiento continúe a pesar del tratamiento.
Las células cancerosas dependen de las quinasas dependientes de ciclinas, o CDK, para dividirse y replicar su ADN.
El estudio demuestra que inhibir CDK2 cierra esta vía de escape. Aunque CDK2 se ha reconocido durante mucho tiempo como un importante impulsor del cáncer, los inhibidores anteriores causaron una toxicidad inaceptable. Los fármacos más nuevos y selectivos, como BLU-222, ahora han convertido la inhibición de CDK2 en una opción terapéutica viable.
¿Cómo funciona la combinación?
Se demostró que BLU-222, ya sea solo o junto con inhibidores de CDK4/6, activaba el sistema de frenado natural de las células cancerosas al aumentar los niveles de las proteínas p21 y p27. Estas proteínas normalmente restringen la división celular, pero a menudo se suprimen en los tumores resistentes.
Al restaurar p21 y p27, el tratamiento bloqueó la actividad tanto de CDK2 como de CDK4, deteniendo eficazmente la proliferación de las células cancerosas.
Al restaurar p21 y p27, el tratamiento bloqueó la actividad tanto de CDK2 como de CDK4, deteniendo eficazmente la proliferación de las células cancerosas. Cuando los investigadores eliminaron p21 o p27 utilizando la edición genética CRISPR, la poderosa sinergia desapareció, lo que confirmó que estas proteínas son esenciales para el efecto del tratamiento.
Un análisis más profundo utilizando el secuenciamiento de ARN reveló que la terapia combinada desencadenó la senescencia celular, un cierre permanente del crecimiento tumoral y activó la señalización de interferón, lo que puede ayudar a estimular las respuestas inmunitarias y explicar la durabilidad de la regresión tumoral.
Implicaciones para el tratamiento futuro
Los hallazgos se producen a medida que varios inhibidores de CDK2 de última generación están entrando en desarrollo clínico. Según Keyomarsi, el estudio proporciona un marco claro sobre cómo se podrían utilizar estos fármacos en pacientes con enfermedad resistente.
“Nuestros datos demuestran que atacar CDK2 no es solo aditivo, sino que restaura fundamentalmente el control del ciclo celular en los tumores resistentes. Por lo tanto, este estudio proporciona un plan claro sobre cómo se deben utilizar estos fármacos clínicamente”, dijo Keyomarsi. “Esto es significativo porque existe una necesidad clínica urgente no satisfecha para los pacientes con cáncer de mama HR-positivo resistente a los inhibidores de CDK4/6 y para aquellos con enfermedad triple negativa”.
