Una sola célula inicial obtenida de sangre del cordón umbilical donada ha generado ahora millones de células inmunitarias diseñadas para combatir el cáncer, cultivadas en laboratorio.
Al facilitar la producción masiva de estas células, este enfoque podría impulsar el tratamiento del cáncer hacia lotes predecibles y precios más bajos.
Escalado a partir de células iniciales
En la Academia China de Ciencias (CAS), la sangre del cordón umbilical contiene células iniciales que pueden multiplicarse y especializarse en lotes constantes de células inmunitarias.
Utilizando estas células iniciales, el profesor Jinyong Wang, Ph.D., avanzó la ingeniería genética en una etapa temprana, antes de que las células se convirtieran en asesinas maduras.
El equipo de Wang transformó una sola célula inicial en entre 14 y 83 millones de células cancerígenas fabricadas en laboratorio, incluyendo entre siete y 32 millones de versiones guiadas por receptores.
Escalar desde este paso inicial podría ayudar a las clínicas a planificar dosis repetidas sin tener que buscar nuevos donantes cada vez.
Qué hacen las células NK
Dentro del sistema inmunitario, las células asesinas naturales (NK), células inmunitarias que atacan rápidamente a las células anormales, se denominan a menudo células NK.
Al leer una combinación de señales de superficie, las células NK deciden si una célula parece sana y luego perforan agujeros que desencadenan la autodestrucción.
En el trabajo contra el cáncer, los clínicos pueden infundir células NK donadas o fabricadas en laboratorio para que los tumores se enfrenten a una nueva oleada de atacantes.
La persistencia limitada dentro del cuerpo y el agotamiento con el tiempo siguen siendo un obstáculo para muchas terapias con células NK, incluso cuando parecen seguras.
Dirigiendo las células NK
Los ingenieros pueden equipar las células NK con un receptor quimérico de antígeno (CAR), un sensor personalizado que reconoce un marcador tumoral elegido.
Una vez que el CAR se bloquea en su objetivo, la célula NK se activa fuertemente, y la misma idea ya impulsa algunos tratamientos con células T diseñadas.
“Las células naturales receptoras quiméricas de antígeno (CAR-NK) son una alternativa prometedora a las células CAR-T para inmunoterapias”, escribió Wang, refiriéndose a las células T diseñadas que ya se utilizan para tratar algunos cánceres de la sangre.
Las infusiones repetidas pueden agotar rápidamente los suministros de células, lo que convierte la fabricación constante en el principal cuello de botella para la terapia CAR-NK.
Editando las células en la fuente
En lugar de editar las células NK cultivadas, el grupo de CAS comenzó con células madre y progenitoras tempranas formadoras de sangre obtenidas de sangre del cordón umbilical.
La edición en esta etapa permitió que las células copiaran el nuevo gen a medida que se dividían, de modo que más descendientes portaran el mismo cambio.
El cultivo inicial de las células también dio a los ingenieros tiempo para descartar lotes débiles antes de comprometerse a convertirse en células NK.
La ingeniería temprana estableció una línea de producción más limpia, pero el producto final aún tenía que madurar en asesinas que se comportaran como células NK adultas.
Manteniendo las células en el camino correcto
Capas de células auxiliares alimentaron a las células iniciales en expansión con señales de crecimiento, manteniéndolas vivas mientras sus números aumentaban rápidamente.
Después de la expansión, el equipo agrupó las células en agregados orgánoides, cúmulos tridimensionales que imitan las señales de soporte tisular, para impulsar el desarrollo de las células NK.
Estos cúmulos fomentan la activación de los genes de identidad NK, mientras que otras vías de células sanguíneas se desvanecen en el fondo.
Asegurarse de que las células permanecieran en este camino evitó linajes mixtos que diluirían la dosis final y complicarían las comprobaciones de seguridad.
Comprobando la pureza de las células
La maduración adecuada aseguró que las células fabricadas en laboratorio llevaran las mismas armas que las células NK naturales utilizan en el cuerpo.
Al final, muchas células podían atacar a las células cancerosas marcadas con anticuerpos, no solo a los objetivos que reconocían directamente.
Las pruebas también encontraron cero células T mezcladas, eliminando una preocupación común de que las células inmunitarias adicionales pudieran causar daño.
Incluso con lotes limpios, los clínicos aún necesitan aprender cuánto duran estas células NK después de la infusión y con qué frecuencia se necesita la dosificación.
Pruebas de leucemia en ratones
En ratones que portaban leucemia humana, el equipo dirigió las células CAR-NK a un objetivo común en los cánceres de células B y observó que los tumores se ralentizaban.
Al bloquearse en ese objetivo en la superficie de las células cancerosas, las células NK diseñadas se activaron y mataron a esas células.
Los resultados fueron más fuertes en la leucemia linfoblástica aguda de células B (ALL), un cáncer de la sangre de crecimiento rápido de células B inmaduras, donde los animales tratados vivieron más tiempo.
Los ensayos en humanos tendrán que confirmar la seguridad y la durabilidad, porque los estudios en ratones no pueden predecir cuánto tiempo persisten las células CAR-NK en los pacientes.
Del laboratorio a la clínica
Para que una terapia llegue a los pacientes, los laboratorios deben congelar, enviar y descongelar los lotes sin perder la potencia de las células.
En sus pruebas, las células CAR-NK congeladas aún atacaron a las células cancerosas después de descongelarse, lo que sugiere que las clínicas podrían almacenar dosis por adelantado.
El costo también disminuye cuando los equipos necesitan menos vector viral, un virus modificado que entrega un nuevo gen, durante la construcción del CAR.
Con lotes más resistentes y una ingeniería más económica, los productos CAR-NK podrían avanzar hacia un uso “listo para usar” en lugar de personalizaciones únicas.
Limitaciones antes de los ensayos en humanos
Antes de que alguien reciba una infusión, los reguladores preguntarán qué tan estables son estas células diseñadas y si cambian durante el almacenamiento.
La administración viral puede insertar ADN en el lugar equivocado, por lo que los desarrolladores deben rastrear dónde aterriza el gen CAR en el genoma.
El tamaño del lote también plantea una prueba práctica. Las fábricas deben demostrar que cada producción mata las células cancerosas previstas y protege el tejido sano.
Si se cumplen estas comprobaciones, el mismo plan podría adaptarse a otros objetivos del cáncer, no solo a los probados aquí.
A dónde podría conducir esto
Al diseñar primero las células formadoras de sangre, el equipo de CAS demostró cómo una sola donación puede impulsar grandes producciones de células NK dirigidas.
Los ensayos clínicos decidirán si este avance en la fabricación se convierte en una terapia rutinaria y asequible, o si se mantiene como un resultado sólido en animales.
El estudio se publica en la revista Nature.
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