Descubren rutas celulares que conducen al desarrollo de tumores pancreáticos
Nuevas investigaciones han identificado procesos metabólicos y rutas celulares clave que intervienen en la formación de tumores en el páncreas, destacando el papel del estrés oxidativo y ciertas enzimas en la progresión hacia el cáncer.
Un punto central de estos hallazgos es la metaplasia acinar-ductal (ADM), un estado celular reversible que facilita la reparación del páncreas tras una lesión. Sin embargo, cuando la ADM persiste y se combina con mutaciones en el gen KRAS, puede derivar en neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN), la cual puede progresar hacia el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).
El papel de la enzima ALDH1L2 y las especies reactivas de oxígeno
Según estudios publicados en nature.com, la enzima mitocondrial ALDH1L2, que produce NADPH, es fundamental para limitar la producción de formiato y de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células acinares. Se ha observado que la expresión de ALDH1L2 disminuye progresivamente durante la ADM y desaparece por completo en las células ductales.
La pérdida de esta enzima eleva los niveles de ROS, lo que promueve la ADM en modelos de pancreatitis y acelera la progresión de los tumores. Además, se ha detectado que el formiato aumenta durante la progresión del PDAC tanto en humanos como en ratones, lo que sugiere que el formiato circulante podría funcionar como un biomarcador para la progresión de este cáncer.
Enzimas NADPH y estrés oxidativo
Otras investigaciones detalladas en nature.com señalan que genes regulados por NRF2, específicamente aquellos que codifican enzimas productoras de NADPH como la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y la enzima málica 1 (ME1), son cruciales en la regulación del estrés oxidativo.
Se ha determinado que la deficiencia de G6PD o la pérdida de ME1 incrementan las especies reactivas de oxígeno y la peroxidación lipídica, acelerando la formación de lesiones de ADM y PanIN. Cabe destacar que la pérdida de ME1, a diferencia de la deficiencia de G6PD, promueve una progresión más rápida del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).
Finalmente, los hallazgos indican que el estrés oxidativo es un requisito para la ADM. El uso de tratamientos antioxidantes farmacológicos ha logrado atenuar la progresión de la ADM tanto in vivo como ex vivo, mientras que la reducción del antioxidante glutatión promueve la aparición de lesiones precancerosas en ratones y células acinares humanas primarias.
