Mutaciones genéticas que se esperaría que detuvieran por completo el funcionamiento de un gen, sorprendentemente causan síntomas leves o incluso ninguno. Investigaciones previas han revelado una razón: las células pueden aumentar la actividad de otros genes que desempeñan funciones similares para compensar la pérdida de la función de un gen importante.
Un nuevo estudio publicado el 12 de febrero en la revista Science por investigadores del laboratorio de Jonathan Weissman, profesor de biología del MIT y miembro del Whitehead Institute for Biomedical Research, ahora revela información sobre cómo las células pueden coordinar esta respuesta de compensación.
Las células leen constantemente instrucciones almacenadas en el ADN. Estas instrucciones, llamadas genes, les indican cómo producir las numerosas proteínas que llevan a cabo los complejos procesos necesarios para mantener la vida. Pero primero, deben crear una copia temporal de estas instrucciones genéticas llamada ARN mensajero, o ARNm.
Como parte del mantenimiento normal, las células descomponen rutinariamente estos mensajes temporales. Este proceso ayuda a controlar la actividad génica –o la cantidad de proteína producida a partir de un gen dado– y asegura que los mensajes antiguos o innecesarios no se acumulen. Las células también destruyen los ARNm defectuosos que contienen errores. Estos mensajes, si se utilizaran, podrían producir proteínas dañadas que se agrupan e interfieren con los procesos celulares normales.
En 2019, estudios externos sugirieron que esta limpieza podría estar sirviendo para algo más que una simple comprobación de calidad. Los investigadores demostraron que cuando los ARNm defectuosos se descomponen, esta descomposición puede señalar a las células para que activen la respuesta de compensación. Estos trabajos también sugirieron que las células deciden qué genes de respaldo activar basándose en qué tan estrechamente estos genes se asemejan al ARNm que se está degradando.
Pero la degradación del ARNm es un proceso que ocurre en el citoplasma, fuera del núcleo donde se almacenan el ADN y, por lo tanto, los genes. Así que, Mohamed El-Brolosy, un investigador postdoctoral en el laboratorio de Weissman y el autor principal del estudio, y sus colegas se preguntaron cómo estos dos procesos en diferentes compartimentos de la célula podrían estar conectados. Comprender este mecanismo con mayor profundidad podría permitir el desarrollo de terapias que lo desencadenen de manera específica.
Los investigadores comenzaron investigando un gen específico que se sabe que desencadena una respuesta de compensación cuando su ARNm es destruido, provocando que un gen relacionado se vuelva más activo. Para averiguar qué moléculas dentro de la célula ayudan en este proceso, los investigadores desactivaron sistemáticamente otros genes, uno a la vez.
Fue entonces cuando encontraron una proteína llamada ILF3. Cuando el gen que codifica esta proteína se desactivó, las células ya no pudieron aumentar la actividad del gen de respaldo después de la degradación del ARNm.
Tras una mayor investigación, los investigadores identificaron pequeños fragmentos de ARN –que quedan atrás cuando se destruyen los ARNm defectuosos– que subyacen a esta respuesta. Estos fragmentos contienen una secuencia especial que actúa como una “dirección”. El equipo propuso que esta dirección guía a ILF3 a los genes de respaldo relacionados que comparten la misma secuencia que el ARNm defectuoso.
De hecho, cuando introdujeron mutaciones en esta secuencia, la respuesta de compensación de las células disminuyó, lo que sugiere que el sistema depende de una coincidencia de secuencias precisa para apuntar a los genes de respaldo correctos.
“Eso fue muy emocionante para nosotros”, dice Weissman, quien también es investigador en el Howard Hughes Medical Institute. “Nos mostró que esta no es una respuesta genérica al estrés. Es un sistema regulado.”
Los hallazgos de los investigadores apuntan a nuevas posibilidades terapéuticas, donde aumentar la actividad de un gen relacionado podría mitigar los síntomas de ciertas enfermedades genéticas. Más ampliamente, su trabajo caracteriza una misteriosa capa de regulación génica.
