Los ensayos clínicos aleatorios siguen siendo el estándar de oro para establecer los efectos de un medicamento, proporcionando la evidencia sobre la cual se aprueban la mayoría de los fármacos y las intervenciones en los Estados Unidos.
Sin embargo, estos estudios suelen requerir un gran número de pacientes, enormes cantidades de datos y un seguimiento exhaustivo, lo que no es ni fácil ni económico. Esto se traduce en menos investigaciones sobre escenarios que son clínicamente importantes pero que probablemente no generen ganancias para las empresas que los financian.
En consecuencia, los investigadores han estado desarrollando una alternativa que utiliza datos del mundo real provenientes de aseguradoras para evitar que los pacientes queden desatendidos.
“Existe poco incentivo para que las compañías farmacéuticas prueben combinaciones de tratamientos, por ejemplo, porque un fabricante generalmente busca comercializar su propio producto en lugar de evaluarlo junto con otro”, explicó Sebastian Schneeweiss, profesor de medicina y epidemiología de la Facultad de Medicina de Harvard. Además, ciertos subgrupos de pacientes, como las mujeres embarazadas, son excluidos de los ensayos por razones éticas, lo que genera lagunas en el conocimiento.
“Hay casos de uso muy concretos en los que nos gustaría tener ensayos, pero nunca los tendremos, y debemos reconocer esto”, afirmó Schneeweiss, quien también es jefe de la División de Farmacoepidemiología y Farmacoeconomía del Hospital Brigham and Women’s. “Y al mismo tiempo, tenemos una enorme cantidad de datos longitudinales y a nivel del paciente, de los cuales solo una pequeña proporción se utiliza hoy en día para generar evidencia”.
Estos datos sin explotar podrían ayudar a responder preguntas críticas, como si un medicamento aprobado para la diabetes también podría prevenir ataques cardíacos o si un tratamiento probado en hombres de mediana edad funciona igual de bien para mujeres embarazadas, mucho más rápido de lo que puede un ECA (Ensayo Controlado Aleatorio).
Durante casi una década, transformar estos hallazgos en evidencia procesable ha sido el objetivo de Schneeweiss y Shirley Wang, profesora asociada de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard.
Sebastian Schneeweiss (from left), Nils Krüger, and Shirley Wang.
Niles Singer/Harvard Staff Photographer
Como codirectores de RCT-DUPLICATE (Randomized Controlled Trials Duplicated Using Prospective Longitudinal Insurance Claims: Applying Techniques of Epidemiology), han desarrollado métodos que utilizan evidencia del mundo real (RWE), como reclamos de seguros de Medicare y Medicaid recopilados durante la atención clínica de rutina, para determinar si un medicamento podría ser eficaz más allá de la indicación original del ensayo.
“Nos encantan los ECA”, dijo Wang, “pero no pueden responder a todas las preguntas”.
Para comprender cuándo y cómo los estudios de RWE pueden complementar los ensayos, el equipo emula el diseño de un ensayo de referencia lo más fielmente posible utilizando el diseño del estudio del ECA. “Estamos tratando de predecir cuáles serían esos resultados”, explicó Wang, “y ver qué tan cerca podemos llegar”.
Luego, el equipo compara sus resultados con el ECA de referencia. Cuando la emulación reproduce estrechamente los resultados del ensayo, esto sugiere que los datos, el diseño y la infraestructura de análisis son sólidos y que los investigadores pueden tener más confianza para ampliar la pregunta de investigación original a poblaciones o resultados que el ensayo original no abordó.
Más allá de ampliar el alcance de los ECA existentes, el grupo tiene como objetivo demostrar la validez de utilizar datos recopilados rutinariamente en la práctica clínica para producir conclusiones significativas, contrarrestando a quienes rechazan el uso de evidencia del mundo real.
“Por supuesto, existe la crítica de que ya se conocen los resultados, por lo que tal vez se estén ajustando para obtenerlos”, dijo Wang.
Para contrarrestar esta crítica, el equipo ha emulado más de media docena de ensayos que aún no habían publicado datos, realizando análisis para ver qué tan bien sus métodos podían predecir resultados no publicados. El grupo también publica sus protocolos antes de ejecutar sus análisis, lo que permite a otros ver sus métodos y evitar que ajusten los análisis para que se ajusten a un resultado existente.
A medida que los métodos centrales se han validado a lo largo de años de trabajo, el grupo los ha puesto en práctica.
Basándose en el marco de trabajo de RCT-DUPLICATE, Nils Krüger, instructor de la Facultad de Medicina de Harvard y del Hospital Brigham and Women’s, demostró en dos estudios recientes que los fármacos GLP-1 como semaglutida y tirzepatida producen beneficios cardiovasculares más allá de sus parámetros de la FDA.
Si bien estos fármacos generalmente están aprobados para tratar la obesidad y la diabetes tipo 2, los análisis de Krüger mostraron que los fármacos reducieron el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca o mortalidad por todas las causas en un 40 por ciento en comparación con un placebo sustituto.
El estudio ha informado a la guía internacional de la Organización Mundial de la Salud sobre el uso e indicaciones de los medicamentos GLP-1 en la obesidad y fue reconocido recientemente entre las selecciones de “Investigación del Año” de la Asociación Médica Estadounidense para 2025.
En otro estudio publicado el mes pasado, Krüger demostró que tirzepatida y semaglutida proporcionan beneficios cardiovasculares comparables entre sí, refutando presentaciones contradictorias de sus empresas matrices que afirmaban resultados superiores para uno u otro.
Krüger espera que el estudio ayude a los médicos a comprender mejor cómo funcionan estos medicamentos en poblaciones de pacientes más amplias y diversas que se ven habitualmente en la práctica diaria.
Además de identificar nuevas indicaciones, Wang espera que estos estudios puedan respaldar la toma de decisiones clínicas y justificar el reembolso de las evaluaciones de tecnología sanitaria (HTA) y los pagadores que requieren evidencia convincente antes de cubrir una intervención. Estas aprobaciones podrían ayudar a más personas a acceder a tratamientos eficaces antes.
Señaló los ACOD, anticoagulantes orales directos con mayor eficacia y menos efectos secundarios que los anticoagulantes más antiguos. Con cada nueva indicación, los ACOD mejoraron el tratamiento de las personas que sufren afecciones como la fibrilación auricular y la trombosis venosa profunda. Sin embargo, alcanzar la amplia gama de aprobaciones que tienen hoy en día tomó más de una década.
Con los nuevos anticoagulantes como los inhibidores del factor XI, que podrían reducir aún más el riesgo de sangrado al tiempo que previenen la formación de coágulos, Wang se pregunta si es necesario esperar tanto tiempo nuevamente.
“¿Esperamos 15 años a que se completen más ensayos o podemos obtener evidencia más rápida y bien fundamentada?”, preguntó. “Esa es una pregunta abierta, por lo que veremos qué dice la FDA y trabajaremos con ellos para explorar cómo la evidencia del mundo real puede complementar a los ECA”.
Para Wang, Schneeweiss y Krüger, y el equipo de investigadores detrás de RCT-DUPLICATE, el objetivo es salvar más vidas hoy, con datos que ya existen.
