A medida que envejecemos, las marcas químicas en nuestro ADN cambian lentamente. Ahora, un estudio revela que esta “deriva” en las células madre intestinales está impulsada por la inflamación y una alteración en la señalización celular, y podría ayudar a explicar por qué nuestro riesgo de cáncer colorrectal aumenta con la edad.
El equipo internacional de investigadores ha denominado este proceso deriva asociada al envejecimiento y al cáncer de colon (ACCA, por sus siglas en inglés), e implica cambios en la metilación del ADN que pueden “activar” o “desactivar” los genes sin alterar el ADN, un fenómeno conocido como cambios epigenéticos.
En este caso, la deriva conduce al silenciamiento gradual de los genes que ayudan a suprimir la formación de tumores, lo que permite que el riesgo de cáncer se acumule en cada vez más células del intestino, mucho antes de que aparezcan los tumores.
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“Observamos un patrón epigenético que se vuelve cada vez más evidente con la edad”, afirma el biólogo molecular Francesco Neri, de la Universidad de Turín en Italia.
Partiendo de lo que ya se sabía –que la deriva epigenética ha sido vinculada al cáncer, y que el riesgo de cáncer colorrectal aumenta con la edad–, los investigadores estudiaron tejido de colon humano sano y tumores de cáncer de colon, buscando patrones comunes de metilación.
Encontraron patrones similares de silenciamiento de genes en individuos mayores y en tejido canceroso, lo que sugiere un proceso subyacente común.
Experimentos adicionales en modelos de ratón y organoides (mini-intestinos cultivados en el laboratorio) ayudaron a los investigadores a establecer qué estaba impulsando la deriva y cómo se estaba propagando, y confirmaron que era única del intestino.
El enfoque se centró en las criptas intestinales, pequeños bolsillos en el revestimiento del intestino que albergan células madre que renuevan el revestimiento intestinal. Los experimentos demostraron que la deriva ACCA se origina dentro de estas células madre y luego se expande a medida que las criptas se dividen y se propagan.
Esto es lo que está sucediendo: el aumento de la inflamación, la reducción de la señalización del crecimiento y la disminución de los niveles de hierro en las células madre de las criptas intestinales se combinan para alterar los procesos que ordenan la metilación, lo que lleva a la desactivación de los genes, de una manera que potencialmente permite el desarrollo del cáncer.
“Con el tiempo, se desarrollan más y más áreas con un perfil epigenético más antiguo en el tejido”, afirma la bióloga molecular Anna Krepelova, de la Universidad de Turín. “A través del proceso natural de división de las criptas, estas regiones se agrandan continuamente y pueden seguir creciendo durante muchos años”.
“Cuando no hay suficiente hierro en las células, permanecen marcas defectuosas en el ADN. Y las células pierden su capacidad para eliminar estas marcas”.
A medida que las criptas impulsadas por células madre se dividen y se multiplican, los parches de tejido con perfiles epigenéticos más antiguos y propensos al cáncer se expanden gradualmente. Esto crea más focos insalubres en todo el intestino con el tiempo.
La inflamación, el desequilibrio de hierro y la disminución de la señalización del crecimiento pueden acelerar la deriva epigenética, lo que significa que el proceso de envejecimiento y el aumento de la vulnerabilidad al cáncer pueden ocurrir antes en el intestino de lo que se pensaba.
Estas zonas de peligro variarán entre las personas, al igual que el riesgo de cáncer, pero ahora sabemos más sobre cómo el cáncer colorrectal tiene más oportunidades de comenzar a medida que envejecemos.
Animadoramente, en organoides, los investigadores pudieron ralentizar e incluso revertir parcialmente la deriva epigenética aumentando la captación de hierro o restaurando señales específicas de crecimiento celular.
“Esto significa que el envejecimiento epigenético no tiene por qué ser un estado fijo y final”, afirma Krepelova. “Por primera vez, estamos viendo que es posible modificar los parámetros del envejecimiento que se encuentran en el núcleo molecular de la célula”.
La investigación ha sido publicada en Nature Aging.
