El sistema inmunitario innato actúa como la primera línea de defensa del organismo contra las infecciones virales. Cuando los virus entran en las células, a menudo producen ácido ribonucleico de doble cadena (ADNc) como parte de su proceso de replicación. Receptores inmunitarios especializados presentes en el citoplasma de las células buscan constantemente ADNc como señal de infección. Uno de estos receptores, la proteína asociada a la diferenciación del melanoma 5 (MDA5), desempeña un papel central al reconocer el ADNc viral y formar estructuras similares a filamentos a lo largo de este. Una vez que se ensamblan suficientes moléculas de MDA5, desencadenan una cascada de señalización que finalmente conduce a la producción de compuestos antivirales.
Otra proteína importante en este proceso es el laboratorio de genética y fisiología 2 (LGP2). LGP2 se une al ARN viral y se desplaza a lo largo de él mediante un proceso dependiente de la energía conocido como translocación. Aunque LGP2 no puede enviar directamente señales antivirales por sí solo, los científicos han sabido durante mucho tiempo que LGP2 y MDA5 cooperan para detectar infecciones virales. Sin embargo, exactamente cómo LGP2 reconoce el ARN viral y ayuda a MDA5 ha permanecido poco claro.
Para abordar esta cuestión, un equipo de investigación dirigido por el Profesor Asociado Kazuki Kato (con plaza permanente) de la Unidad de Investigación de Inmunología Mecanística, Instituto de Investigación Integrada, Instituto de Ciencia de Tokio (Science Tokyo), Japón, junto con el Profesor Osamu Nureki y la estudiante de posgrado Nina Kurihara (en el momento del estudio) del Departamento de Ciencias Biológicas, Escuela de Ciencias, Universidad de Tokio, Japón, investigó los detalles de esta asociación molecular. Utilizando una combinación de experimentos bioquímicos y técnicas avanzadas de imagen, el equipo examinó cómo LGP2 y MDA5 interactúan con el ARN viral y entre sí. Sus hallazgos fueron publicados en línea en la revista Molecular Cell en enero de 2026.
Los investigadores demostraron primero que LGP2 es especialmente importante cuando las moléculas de ARN viral son relativamente cortas. Por sí sola, MDA5 responde mejor a las hebras largas de ADNc. Sin embargo, cuando LGP2 estaba presente, MDA5 podía formar filamentos cortos de manera eficiente incluso en moléculas de ARN más cortas, activando la señalización antiviral descendente.
Para comprender cómo esto sucede a nivel molecular, el equipo utilizó microscopía crioelectrónica para sondear la estructura de las proteínas y microscopía de fuerza atómica de alta velocidad para visualizarlas en acción. Descubrieron que LGP2 primero se une a los extremos de una molécula de ADNc. Luego, utiliza energía del ATP para moverse a lo largo de la hebra de ARN. A medida que avanza, LGP2 funciona como un andamio, reclutando moléculas de MDA5 detrás de él y ayudándolas a ensamblarse en estructuras de filamentos estables. Los investigadores establecen una analogía con el ensartado de cuentas en una cuerda: la cuerda representa el ADNc, mientras que LGP2 actúa como la cuenta líder de un grupo de cuentas de MDA5.
El equipo también descubrió que LGP2 promueve en última instancia la formación de pequeños cúmulos de filamentos de MDA5. Estos cúmulos mejoran la activación de la señalización antiviral mitocondrial (MAVS), una proteína de señalización clave que amplifica las respuestas antivirales dentro de las células. “Nuestro estudio aclara los mecanismos precisos por los cuales LGP2 reconoce el ARN viral y coopera con MDA5 para activar las respuestas inmunitarias”, afirma Kato.
Al aclarar cómo LGP2 y MDA5 trabajan juntos, este estudio proporciona una imagen detallada de un paso inicial clave en la defensa antiviral. Este conocimiento podría guiar futuros esfuerzos para ajustar las respuestas inmunitarias en terapias antivirales y tecnologías médicas basadas en ARN, como concluye Kato: “Estos hallazgos profundizan nuestra comprensión del reconocimiento del ARN viral y se espera que contribuyan al diseño de vacunas de ARNm más seguras y eficaces”.
Referencia: Kurihara N, Isayama Y, Zhang J, et al. Molecular mechanism of MDA5 nucleation and filament formation by LGP2. Mol Cell. 2026;86(4):707-721.e5. Doi: 10.1016/j.molcel.2025.12.019
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