Una secuencia llamada LINC00662, ubicada en el cromosoma 19, presenta una interrupción causada por una inserción de PTERV1 y se encuentra epigenéticamente silenciada en organoides de chimpancés, según un nuevo estudio. Sin embargo, células madre pluripotentes inducidas derivadas de chimpancés expresaron el gen después de que el equipo eliminara esta inserción utilizando CRISPR-Cas9.
En humanos, la expresión de LINC00662 aumenta durante el desarrollo neural y, según datos de 2023 recopilados por Jakobsson y sus colegas, alcanza su punto máximo entre las 10 y 12 semanas después de la concepción. El estudio también revela que LINC00662 se une a proteínas involucradas en la extensión axonal y el desarrollo neuronal en células progenitoras del cerebro humano. Silenciar el gen utilizando CRISPR en organoides humanos de 30 días reduce la expresión de genes que desempeñan un papel en la formación de axones y dendritas.
Aunque las infecciones retrovirales son comunes, es raro que “se inserten con éxito en el genoma, la mayoría de las veces, y especialmente en la línea germinal”, explica Emily Casanova, profesora asistente de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Saint Louis, quien no participó en el estudio. Cuando esto ocurre, el huésped tiende a silenciar la inserción viral o a cooptarla. Por ejemplo, el gen ARC, que media el almacenamiento de la memoria a largo plazo en tetrápodos y moscas, se originó a partir de entradas retrovirales independientes en las líneas germinales de estas dos linhagens.
El estudio demuestra el poder de investigar los ARN largos no codificantes y otras regiones no codificantes –que son relativamente poco estudiadas– en organoides para comprender su función en especies estrechamente relacionadas, según Jonathan Stoye, retrovirologo endógeno emérito del Instituto Francis Crick, quien tampoco participó en el trabajo.
PTERV1 fue descubierto en 2005, pero la nueva investigación solo fue posible gracias a los recientes avances en la secuenciación de lectura larga y los organoides cerebrales, señala Gerdes, quien dedicó dos años a perfeccionar el protocolo. Los organoides de chimpancés son un desarrollo particularmente nuevo y aún requieren un ajuste significativo, añade.
Es probable que PTERV1 haya entrado en el genoma del chimpancé cuando el virus infectó al último ancestro común de chimpancés y bonobos hace casi 5 millones de años. También se encuentra en macacos y gorilas, lo que podría ser el resultado de infecciones separadas, según Jakobsson. Los humanos escaparon al virus, posiblemente porque los ancestros humanos estaban geográficamente separados de las áreas donde el virus era más activo, pero también es posible que lo hayan combatido con éxito, limitando su propagación en la población, afirma Casanova. Cómo PTERV1 y otros retrovirus endógenos regulan la expresión génica e influyen en la evolución del cerebro de los primates aún no se ha explorado a fondo, añade Casanova.
Un próximo paso, según Shepherd, es comprender qué hace LINC00662 en el tejido neural humano en desarrollo. “Esto es difícil de hacer cuando se trata de un transcrito específico de humanos”, añade, “pero existen formas de hacerlo en diferentes contextos e incluso creando modelos de ratón humanizados”.
