El mosaicismo en el síndrome de Marfan: implicaciones clínicas y diagnóstico
El síndrome de Marfan (MFS) es un trastorno hereditario del tejido conectivo sistémico que presenta una gran variabilidad clínica. Esta condición es causada por variantes patogénicas heterocigotas en el gen FBN1 y afecta principalmente a los sistemas cardiovascular, ocular y esquelético. Actualmente, el diagnóstico clínico se basa en la nosología revisada de Ghent.
Con una incidencia estimada de 1 en cada 5,000 personas, el síndrome de Marfan suele asociarse a mutaciones presentes en todas las células del organismo. Sin embargo, investigaciones recientes han destacado la importancia del mosaicismo somático, una condición en la que solo algunas células presentan la variante patogénica.
Hallazgos sobre el mosaicismo en el gen FBN1
Tradicionalmente, los individuos con variantes patogénicas en mosaico en el gen FBN1 se han descrito principalmente durante el cribado familiar, siendo la mayoría de ellos asintomáticos. No obstante, un estudio realizado en más de 5,000 probandos con síndrome de Marfan identificó cinco casos esporádicos que presentaban variantes patogénicas en mosaico y manifestaban las características clásicas de la enfermedad.
Estos hallazgos, que incluyen tanto variantes de un solo nucleótido como variaciones en el número de copias, sugieren que el mosaicismo es un factor subestimado en el diagnóstico molecular del síndrome de Marfan.
Casos excepcionales: el mosaicismo doble
Recientemente se ha documentado el primer caso de un paciente con dos variantes patogénicas en mosaico (frameshift) en el gen FBN1. En este caso particular, un niño con una puntuación sistémica de Marfan de 9 presentó variantes en células derivadas de tejidos ectodérmicos (obtenidas mediante frotis bucal) y mesodérmicos (leucocitos).
La presencia de estas variantes en ambos tipos de tejidos sugiere que la mutación ocurrió antes de la gastrulación. Se propone que el mecanismo detrás de este fenómeno fue una reparación defectuosa de la variante de novo en la cadena complementaria, lo que resultó en un individuo portador de dos poblaciones diferentes de células mutantes con variantes adyacentes.
Recomendaciones para el seguimiento y diagnóstico
Debido a que el mosaicismo puede pasar desapercibido, los expertos sugieren las siguientes medidas clínicas:
- Evaluación de padres: Los padres que presenten mosaicismo y parezcan asintomáticos deben someterse a un examen clínico completo y a un seguimiento cardiovascular regular.
- Pruebas avanzadas: Para aquellos individuos con características típicas de síndrome de Marfan en quienes no se haya identificado una variante patogénica de un solo nucleótido o una deleción/duplicación de exones, se recomienda realizar pruebas mediante paneles de captura de secuenciación de nueva generación (NGS) con un análisis de llamada de variantes adaptado.
Para más información sobre este tema, puede consultar la revisión narrativa Mosaicism in Marfan Syndrome: Clinical Implications and Variant Allele Frequency Interpretation in a Narrative Review publicada en Cureus.
