Las lesiones de la médula espinal son la causa más común de discapacidad permanente, pero las terapias efectivas son limitadas. Ahora, un nuevo modelo de organoides ofrece una plataforma para probar terapias regenerativas, lo que podría acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos.
Las lesiones del sistema nervioso central (SNC), como las de la médula espinal, desencadenan la formación de una cicatriz glial que inhibe la regeneración nerviosa de las neuronas sanas que rodean el daño. Esto resulta en una función motora, sensorial o autonómica alterada. A pesar de que estas lesiones medulares son la principal causa de muerte y discapacidad permanente, afectando a hasta 500.000 personas en todo el mundo cada año, las terapias efectivas siguen siendo escasas.
Introducing a laceration using a scalpel in the spinal cord organoids resulted in cell death near the injury site (red). Live cells are stained green.
Samuel Stupp/Northwestern University
Ahora, científicos han generado organoides a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC) y han descubierto que estos capturan con precisión las características clave de las lesiones de la médula espinal. Los resultados, publicados en Nature Biomedical Engineering, indican que los organoides de la médula espinal humana ofrecen una prometedora plataforma in vitro para evaluar nuevos tratamientos para estas lesiones potencialmente fatales.
“Uno de los aspectos más interesantes de los organoides es que podemos usarlos para probar nuevas terapias en tejido humano”, dijo el coautor del estudio, Samuel Stupp, investigador especializado en biomateriales en la Universidad de Northwestern, en una declaración. “Aparte de un ensayo clínico, es la única forma de lograr este objetivo”.
Para generar los organoides de la médula espinal, Stupp y su equipo diferenciaron las iPSC en tipos de células de la médula espinal utilizando una combinación de productos químicos específicos. Los organoides crecieron y maduraron durante las siguientes 28 semanas. Los análisis inmunohistoquímicos y el secuenciamiento de ARN de una sola célula revelaron la presencia de neuronas, astrocitos y otros tipos de células que se encuentran típicamente en la médula espinal.
A continuación, los investigadores modelaron una lesión de la médula espinal en estos modelos de organoides. Dañaron los organoides utilizando un bisturí, para modelar lesiones comúnmente introducidas in vivo, o un impactador contundente, para imitar lesiones por contusión en personas que sufren un trauma compresivo. Los organoides dañados exhibieron los principales resultados de una lesión de la médula espinal, incluyendo la muerte celular y la cicatrización glial.
Introducing a contusion injury using a blunt impactor in the spinal cord organoids led to cell death (red). Live cells are stained green.
Samuel Stupp/Northwestern University
Stupp y su equipo utilizaron entonces este modelo para probar el efecto de un péptido terapéutico líquido que habían utilizado previamente para revertir la parálisis en lesiones de la médula espinal en ratones. El líquido aplicado a la lesión se gelificó en un andamio que tenía un movimiento supramolecular intenso, un movimiento dinámico que permite la administración dirigida de fármacos al permitir que las moléculas terapéuticas interactúen con los receptores celulares en constante movimiento. El tratamiento de los ratones con el terapéutico redujo la cicatrización glial y promovió la regeneración axonal, la supervivencia de las neuronas motoras y la recuperación funcional.
De acuerdo con las observaciones in vivo, el tratamiento de los organoides lesionados con el andamio bioactivo redujo la formación de tejido cicatricial después de un mes. La microscopía de fluorescencia y la microscopía electrónica de barrido revelaron el crecimiento de proyecciones de neuronas sanas que rodean las células lesionadas, lo que indica la extensión axonal.
Para mejorar aún más su modelo de organoides, Stupp y su equipo agregaron microglia, células inmunitarias residentes del SNC, que median la neuroinflamación que causa la cicatrización glial. Luego, lesionaron estos organoides cocultivados y observaron efectos consistentes con el daño de la médula espinal. El tratamiento de los organoides con la molécula bioactiva mejoró la extensión axonal, disminuyó la neuroinflamación y redujo la cicatrización glial.
Spinal cord organoids treated with the bioactive scaffold showed increased neurite growth (left) compared to organoids treated with a control solution (right).
Samuel Stupp/Northwestern University
“Fuimos los primeros en introducir microglia en un organoide de la médula espinal humana, por lo que ese fue un gran logro. Significa que nuestro organoide tiene todas las sustancias químicas que el sistema inmunitario residente produce en respuesta a una lesión”, dijo Stupp. “Eso lo convierte en un modelo más realista y preciso de una lesión de la médula espinal”.
Los autores esperan que estos modelos o sus versiones futuras allanen el camino para probar terapias para tratar los traumatismos del SNC, una de las lesiones más devastadoras que pueden sufrir las personas.
