¿Cómo afecta el ADN con estructura similar al origami al desarrollo cerebral? ¿Cómo las interacciones entre células inmunitarias y cancerosas impiden la actividad de las células inmunitarias en los tumores?
Dos descubrimientos innovadores realizados por científicos de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) responden a estas preguntas y podrían abrir nuevas vías para la prevención y el tratamiento de enfermedades como el autismo y el Alzheimer, así como para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer dirigidas específicamente a las células tumorales.
Conozca a Daniele Canzio, PhD, profesor asociado de neurología en el Instituto Weill de Neurociencias de la UCSF, quien estudia el papel de la diversidad de la superficie celular que ayuda a las neuronas a comunicarse. También a Balyn Zaro, PhD, profesora asociada de química farmacéutica en la Escuela de Farmacia, que investiga la inmunología y la biología del cáncer. Ambos han sido nombrados ganadores del Premio Bowes a los Investigadores Biomédicos 2026.
El premio, que es posible gracias a la Fundación William K. Bowes Jr., apoya a los científicos que adoptan enfoques novedosos y tienen el potencial de realizar contribuciones significativas a la biomedicina. Los receptores reciben 1,25 millones de dólares durante cinco años.
Únicos como copos de nieve
Durante el desarrollo del cerebro de los mamíferos, las neuronas extienden sus ramas a áreas o territorios definidos, lo que les permite recibir y transmitir señales de manera eficiente y sin duplicaciones innecesarias.
Para garantizar que las ramas de cada neurona cubran el área correcta y eviten superposiciones, poseen una especie de código de barras incorporado que les permite distinguirse de otras neuronas y sus ramas. Sin embargo, el cerebro tiene miles de millones de neuronas y cada neurona tiene las mismas instrucciones genéticas, o genoma. “Entonces, ¿cómo se pueden generar miles de millones de códigos de barras cuando cada célula tiene la misma información genética?”, se preguntó Canzio.
Comprender esto y otros principios fundamentales es crucial para entender qué falla en los trastornos neurológicos como el autismo, la esquizofrenia y el Alzheimer. Utilizando modelos animales y una combinación de enfoques genéticos, bioquímicos y biofísicos, Canzio y su equipo descubrieron que el ADN que alberga los códigos de barras no tiene una forma fija.
“Puede plegarse como un origami de diferentes maneras en diferentes células, de modo que estos patrones de plegamiento actúen como una llave, permitiendo controlar las interacciones a nivel del ADN”, explica Canzio sobre este importante descubrimiento.
Cada pliegue del ADN es tan único como un copo de nieve, y este mecanismo genera miles de millones de identidades de codificación diversas. El plegamiento ocurre constantemente, se rompe y se vuelve a formar a lo largo de la vida de una célula.
¿Es el plegamiento del ADN la clave para la prevención y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas?
Lo que distingue a una neurona de otras células es que las neuronas viven tanto como nosotros. “Esto significa que estos códigos de barras deben mantenerse durante décadas. Si el plegamiento ocurre constantemente, se rompe y se vuelve a formar, la siguiente pregunta crucial es ¿cómo se registran estas identidades de código de barras durante años?”, pregunta Canzio.
Si entendemos qué falla en los trastornos neurológicos, algún día podríamos ser capaces de reconectar las conexiones que se han dañado durante el desarrollo y que han mutado a lo largo de la vida. “Quizás aprovechando la capacidad de este plegamiento del ADN, podamos reescribir las identidades de las neuronas para generar nuevos circuitos que puedan restaurar los que se han perdido”, afirma Canzio.
Canzio, biólogo químico de formación, se dedicó a la neurociencia durante su trabajo postdoctoral en la Universidad de Columbia. La combinación es lo que le permite pensar de manera diferente e infundir a su investigación su formación polimática, dice. “He creado un equipo multidisciplinario”, afirma Canzio. “Esto nos posiciona de manera única para abordar cuestiones de neurociencia desde las perspectivas de la química, la bioquímica, la biofísica y la genética, y valoro mucho esto”.
Cómo aprenden las células inmunitarias
Si el cuerpo humano fuera una discoteca, los macrófagos (un tipo de glóbulo blanco) serían los porteros y el personal de limpieza: decidiendo quién entra, eliminando la basura (patógenos o células dañadas) y pidiendo refuerzos (otras células inmunitarias) cuando algo va mal.
Imagine que una bacteria de salmonela entra en el cuerpo a través de alimentos contaminados. Un tipo de célula inmunitaria, llamada macrófago, responde y “come” la salmonela, la digiere y pega un trozo de la proteína digerida de la bacteria en su propia superficie como una especie de señal. Otras células inmunitarias ven la señal y se entrenan para responder la próxima vez que la misma bacteria entre en el sistema, un ejemplo perfecto de inmunidad aprendida.
Este proceso, llamado fagocitosis, está regulado por señales de “cómemelo” y “no me comas”. Idealmente, las células sanas tienen señales de “no me comas” y las células enfermas y los patógenos tienen señales de “cómemelo”. Desafortunadamente, en el cáncer este proceso se desregula.
Los macrófagos asociados a tumores (TAM) pierden su capacidad de “comer” o eliminar las células cancerosas y también suprimen a otras células macrófagas inmunitarias que responden, impidiéndoles hacer su trabajo. Nadie entiende por qué, pero está claro que demasiados TAM son perjudiciales para los resultados de los pacientes.
Cuando los “buenos” macrófagos se vuelven “malos”
“¿Cómo se desregulan tanto estas células en el cáncer?”, se preguntó Zaro. Lo que su equipo descubrió la sorprendió. Durante las interacciones con las células cancerosas, los macrófagos fueron sorprendidos robando proteínas de la superficie de las células cancerosas y colocándolas en su propia superficie durante el proceso de “comer”. Esto perjudicó al macrófago de dos maneras: primero, reprogramó al macrófago, impulsándolo hacia comportamientos que promueven el crecimiento tumoral, como una alta captación de nutrientes. En segundo lugar, bloqueó a los macrófagos para que realizaran su trabajo de limpieza.
El resultado fue que, al hacer lo que se supone que deben hacer, comer células cancerosas, los macrófagos en realidad se estaban desregulando y perdiendo su capacidad de volver a comer.
Para capturar este robo de proteínas en curso, el laboratorio de Zaro desarrolló un nuevo método de espectrometría de masas, una escala molecular altamente sensible, para revelar las proteínas cancerosas en la superficie del macrófago por primera vez. Verdaderamente un momento revelador.
Ahora, el equipo de Zaro está trabajando con el laboratorio de Jim Wells para desarrollar un fármaco que se dirija a estas células. “Nuestra esperanza es administrar selectivamente fármacos a las células que tienen ambas proteínas en su superficie”, dice Zaro. “Estamos trabajando para poder matar selectivamente a los macrófagos que tienen tantas proteínas cancerosas en su superficie que comienzan a promover el crecimiento del cáncer”.
Dejemos que los macrófagos coman
El uso de la espectrometría de masas no solo permitió al equipo de Zaro separar los “malos” macrófagos de los “buenos”, sino que también condujo a otro avance cuando descubrieron que los patógenos, como los que causan la enfermedad de Lyme, pueden secuestrar las vías de “no me comas”. La opinión predominante ha sido que los patógenos se basaban en sus propios mecanismos distintos para evadir el sistema inmunitario y no utilizaban las señales de “no me comas” humanas. Sin embargo, en investigaciones relacionadas que utilizan la espectrometría de masas, el laboratorio de Zaro descubrió que los patógenos utilizan las señales de “no me comas” que normalmente utilizan las células sanas de nuestro cuerpo para evitar ser comidos.
El siguiente paso es crear un anticuerpo que pueda ocultar la señal de “no me comas” para que los macrófagos puedan eliminar el patógeno. “Hay otras partes de esas bacterias que son reconocidas por el sistema inmunitario que los macrófagos quieren comer, pero luego ven esa señal de “no me comas” y los bloquea”, dice Zaro. “Así que si la ocultamos, los macrófagos comerán”.
Con formación tanto en biología química como en inmunología, Zaro está agradecida de que el enfoque único de su laboratorio haya sido reconocido por la UCSF y el comité de premios, dice. “Cuando eres científico, estás tan impulsado por tus ideas y no necesariamente esperas la validación externa de los demás. Que la gente, especialmente la gente de la comunidad de la UCSF, de la que estoy muy agradecida de formar parte, afirme que estas son ideas fantásticas se siente muy bien. El premio nos da esta gran oportunidad financiera para seguir adelante con los proyectos”.
Canzio dice que es un honor estar entre los anteriores receptores del premio y un honor ser nominado y elegido por sus colegas. “Es como tu propia familia la que esencialmente te selecciona, por lo que es más especial que cualquier premio del exterior”, dice, y añade que sus mentores, desde la escuela secundaria en Italia hasta su formación científica en Estados Unidos, fueron fundamentales para trazar su camino. “Admiro a mis mentores Geeta Narlikar, Stavros Lomvardas y Tom Maniatis con la esperanza de poder ser tan bueno como ellos, o al menos lo más parecido posible, como mentor de mi propia gente”.
