La esteatohepatitis no alcohólica asociada a disfunción metabólica (MASH, por sus siglas en inglés), cada vez más reconocida como una enfermedad multisistémica y no solo hepática, ha centrado la atención en terapias que aborden tanto el daño hepático como sus factores subyacentes cardiometabólicos.
Un amplio metaanálisis, publicado en Diabetology & Metabolic Syndrome, sugiere que el semaglutida mejoró varios resultados relacionados con el hígado y el metabolismo en personas con o en riesgo de desarrollar MASH, aunque los beneficios variaron según el punto final histológico y la intensidad del tratamiento.
En el metaanálisis sistemático, los investigadores combinaron datos de ensayos controlados aleatorios para definir mejor la eficacia y seguridad del semaglutida, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) ampliamente utilizado para la diabetes tipo 2 y la obesidad, en poblaciones con MASH. El análisis se diseñó para abordar la incertidumbre en torno a la respuesta a la dosis, la duración del tratamiento y los resultados de la fibrosis, áreas donde los ensayos individuales se habían visto limitados por tamaños de muestra pequeños, puntos finales heterogéneos y períodos de seguimiento relativamente cortos.
MASH, anteriormente conocida como esteatohepatitis no alcohólica, representa la forma inflamatoria y progresiva de la enfermedad hepática esteatósica asociada a la disfunción metabólica y se asocia con un mayor riesgo de cirrosis, carcinoma hepatocelular y mortalidad cardiovascular. A pesar de su creciente prevalencia, las opciones farmacológicas siguen siendo limitadas, siendo resmetirom actualmente la única terapia aprobada. Aunque los agonistas del receptor GLP-1 han demostrado ser prometedores en la pérdida de peso y la mejora metabólica, sus efectos directos sobre la histología hepática siguen sin estar claros.
El metaanálisis incluyó 22 ensayos controlados aleatorios que abarcaron a 32.013 participantes, de los cuales 17.560 fueron asignados a semaglutida y 14.453 a grupos de comparación. La duración de los ensayos osciló entre 12 y 104 semanas, y los regímenes de dosificación se estandarizaron a equivalentes semanales para permitir análisis de respuesta a la dosis. Los participantes eran predominantemente adultos de mediana edad, muchos con obesidad o diabetes tipo 2, y el índice de masa corporal medio osciló generalmente entre 30 y casi 40 kg/m² en los estudios. Solo un subconjunto de ensayos incluyó a personas con MASH confirmada por biopsia, mientras que otros incluyeron poblaciones consideradas de alto riesgo metabólico.
En 3 ensayos que informaron de resultados histológicos en 1.191 participantes con enfermedad confirmada, el semaglutida se asoció a una probabilidad significativamente mayor de resolución de la MASH en comparación con el control, con una razón de riesgo combinada de 1,98. En cambio, la mejora de la fibrosis hepática de al menos 1 etapa no alcanzó significación estadística, y los resultados variaron considerablemente entre los estudios.
Los marcadores hepáticos no invasivos mostraron una mejora más consistente. El semaglutida se asoció a una reducción significativa de la esteatosis hepática medida por la resonancia magnética de la fracción de grasa de densidad de protones, así como a puntuaciones de fibrosis hepática mejoradas más bajas. También se observaron reducciones modestas pero estadísticamente significativas en los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, lo que sugiere una mejora del daño hepático. Los análisis de dosis y duración indicaron que dosis semanales más altas, especialmente aquellas de 2,0 mg o más, y duraciones de tratamiento de al menos 12 meses se asociaron a un mayor beneficio hepático.
Más allá de los resultados específicos del hígado, el semaglutida mejoró constantemente las medidas cardiometabólicas, incluido el peso corporal, el control glucémico, los parámetros lipídicos y la presión arterial. Los análisis combinados también mostraron reducciones de la mortalidad por todas las causas y los eventos cardiovasculares, hallazgos que pueden ser especialmente relevantes para las poblaciones de atención gestionada con riesgos metabólicos y cardiovasculares superpuestos.
Los resultados de seguridad fueron generalmente coherentes con el perfil conocido de los agonistas del receptor GLP-1. Los eventos adversos gastrointestinales y la interrupción del tratamiento se produjeron con mayor frecuencia con semaglutida que con los comparadores, aunque no se observó un aumento significativo de la pancreatitis. Los eventos relacionados con la vesícula biliar fueron modestamente más comunes entre los que recibieron semaglutida.
Los autores señalaron varias limitaciones, incluida la importante heterogeneidad entre los ensayos, la inclusión de poblaciones sin MASH confirmada por biopsia y la variación en los regímenes de dosificación y el diseño del estudio. Destacaron que la regresión de la fibrosis puede requerir duraciones de tratamiento más prolongadas o enfoques combinados, y que muchos de los ensayos incluidos no se diseñaron originalmente para evaluar los resultados hepáticos.
“El semaglutida representa una opción farmacoterapéutica prometedora para la MASH, que demuestra mejoras significativas en la resolución histológica, los biomarcadores de lesión hepática y los parámetros metabólicos, especialmente a dosis más altas y durante intervenciones más prolongadas”, escribieron los autores, al tiempo que señalaron que “su efecto sobre la regresión de la fibrosis sigue siendo limitado”.
Referencias
1. Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, et al. Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction–associated steatohepatitis. N Engl J Med. 2025;392(21):2089-2099. doi:10.1056/NEJMoa2413258
2. Kan R, Wang S, Meng X, Guo Y, Li D, Yu X. The impact of semaglutide on liver outcomes in patients with or at risk of MASH: a dose and duration response meta-analysis of randomized trials. Diabetol Metab Syndr. 2025;17(1):439. doi: 10.1186/s13098-025-01995-z
