Un estudio multiinstitucional liderado por la Clínica Mayo y publicado en Cell Reports Medicine revela que combinar una inmunoterapia de nueva generación con la terapia hormonal estándar antes de la cirugía podría superar una barrera persistente en el tratamiento del cáncer de próstata en etapa temprana.
La inmunoterapia ha demostrado ser generalmente ineficaz para el cáncer de próstata debido a que los tumores se consideran inmunológicamente “fríos”, lo que significa que no atraen suficientes células inmunitarias para montar un ataque fuerte. La terapia hormonal, utilizada comúnmente para el cáncer de próstata, denominada terapia de privación de andrógenos (TPA), puede hacer que los tumores sean temporalmente más receptivos al atraer células inmunitarias al cáncer. Sin embargo, este beneficio es de corta duración, ya que el tratamiento también aumenta los niveles de células T reguladoras (Tregs), que actúan como frenos del sistema inmunitario y disminuyen sus efectos anticancerígenos.
En un ensayo clínico de fase temprana, aleatorizado y pionero, los investigadores probaron si la adición de una inmunoterapia de nueva generación a la terapia hormonal antes de la cirugía podría contrarrestar esa supresión inmunitaria. La combinación redujo los niveles de Tregs dentro de los tumores de próstata. Los pacientes cuyos tumores mostraron las mayores reducciones tuvieron más probabilidades de permanecer libres de cáncer durante el seguimiento.
Este ensayo brindó una oportunidad única para probar un nuevo fármaco de inmunoterapia en pacientes que tienen cáncer de próstata localizado. Aún no tienen enfermedad metastásica, pero corren un alto riesgo de llegar a esa etapa. Son pacientes que posiblemente puedan ser curados.
Casey Ager, Ph.D., investigador de inmunología del cáncer en la Clínica Mayo y primer autor del estudio
La TPA priva a las células cancerosas de hormonas masculinas como la testosterona, que utilizan como combustible. Los efectos inmunitarios deseables de la TPA se ven interrumpidos por las Tregs, que normalmente evitan que el sistema inmunitario reaccione de forma exagerada a las sustancias y ataque al cuerpo. En el caso del cáncer de próstata, el Dr. Ager explica que limitan la eficacia de la inmunoterapia.
“La terapia hormonal atrae muchos tipos de células inmunitarias que pueden atacar y destruir el tumor. Pero esto viene con una reacción igual y opuesta donde las Tregs también entran y suprimen el sistema inmunitario, permitiendo que el tumor finalmente progrese”, afirma el Dr. Ager. Él y un equipo de investigadores de la Clínica Mayo colaboraron con colegas de la Universidad de Columbia Irving Medical centre, el Memorial Sloan Kettering Cancer centre y Bristol Myers Squibb para investigar si la supresión de las Tregs podría superar este obstáculo liberando de forma segura los “frenos” del sistema inmunitario para ayudarlo a montar una mejor respuesta contra el cáncer de próstata.
El estudio, diseñado para evaluar la seguridad y los efectos biológicos, incluyó a 24 hombres con cáncer de próstata localizado de alto riesgo y descubrió que agregar el anticuerpo anti-CTLA-4 Fc-mejorado en investigación BMS-986218 a la terapia hormonal redujo significativamente los niveles de Tregs dentro de los tumores en comparación con la terapia hormonal sola.
“La depleción selectiva de Tregs en los tumores ha sido un objetivo largamente buscado en el campo de la oncología. Tuvimos la oportunidad de probar un fármaco que ha sido diseñado para agotar las Tregs mejor que los fármacos que teníamos anteriormente. Se dirige a CTLA-4, que está altamente expresado en las Tregs, particularmente dentro de los tumores”, dice el Dr. Ager.
Los hallazgos proporcionan la primera evidencia clínica de que una terapia anti-CTLA-4 diseñada puede agotar las células T reguladoras dentro de los tumores de próstata.
Debido a que el tratamiento se administró antes de la cirugía, los investigadores también pudieron analizar grandes secciones de los tumores de próstata quirúrgicamente extirpados después del tratamiento, en lugar de limitarse a pequeñas biopsias de tejido, que albergan pocas células inmunitarias para estudiar. El Dr. Ager dice que esta rara oportunidad les permitió utilizar múltiples tecnologías avanzadas en paralelo para mapear con una profundidad sin precedentes cómo este nuevo tratamiento de inmunoterapia afectó el complejo entorno inmunitario del cáncer de próstata, hasta el nivel de células inmunitarias individuales. Esta visión integral del interior del tumor proporcionó nuevas pistas sobre cómo la terapia afecta a las células inmunitarias, qué pacientes pueden beneficiarse más e identificó posibles biomarcadores para guiar futuros ensayos.
“Estos hallazgos establecen la viabilidad clínica de la inmunoterapia en el cáncer de próstata en etapa temprana y proporcionan un conjunto de datos invaluable para desarrollar e implementar nuevos enfoques de inmunoterapia basados en evidencia en estos pacientes”, afirma el Dr. Ager.
Si podemos marcar una diferencia en esta etapa temprana, podemos evitar que los pacientes progresen a una enfermedad metastásica, donde el tratamiento se vuelve menos eficaz, más intensivo y puede afectar significativamente la calidad de vida.
Casey Ager, Ph.D.
