Antioxidant

Una nueva investigación sugiere que el zinc hace mucho más que apoyar la inmunidad, revelando intrincados interruptores moleculares que podrían influir en la forma en que el corazón responde a las lesiones inflamatorias.

En una reciente revisión publicada en la revista Metallomics, investigadores sintetizaron una amplia gama de literatura mecanicista y clínica que investiga el papel del zinc (Zn) en la modulación de la inflamación cardíaca. La revisión recopiló estudios sobre los efectos bioquímicos, terapéuticos e inmunológicos del Zn. Concluyó que la deficiencia de Zn es un factor de riesgo potencialmente significativo y modificable para las enfermedades cardíacas inflamatorias (ECI), como la miocarditis y la pericarditis, basándose en gran medida en evidencia mecanicista, observacional y preclínica en lugar de ensayos clínicos aleatorios definitivos.

Se descubrió que el Zn actúa principalmente como un cofactor antioxidante y una molécula de señalización, con evidencia que sugiere que podría ayudar a modular la señalización de citocinas inflamatorias y las vías de estrés oxidativo implicadas en el daño del tejido cardíaco. La revisión plantea que la suplementación con Zn representa una estrategia prometedora y accesible para fortalecer la resiliencia cardiovascular futura, al tiempo que enfatiza que gran parte de la evidencia de respaldo sigue siendo preclínica o mecanicista y que los ensayos clínicos aleatorios en pacientes con miocarditis o pericarditis son actualmente limitados.

El zinc (Zn) es un elemento traza esencial que se encuentra en el cuerpo humano en cantidades mínimas. A pesar de su limitada cantidad fisiológica (~2 g), el metal ahora se conoce como indispensable para la regulación inmunitaria, la cicatrización de heridas y la síntesis de ADN.

En los últimos años, se ha prestado atención clínica y de investigación continua a las afecciones cardíacas inflamatorias, en particular la miocarditis y la pericarditis. Estas afecciones se han asociado en algunos casos con la muerte súbita cardíaca en adultos jóvenes y atletas, y con frecuencia se han observado que son desencadenadas por infecciones virales (incluido el SARS-CoV-2) o respuestas autoinmunes.

Las investigaciones mecanicistas sugieren que estos resultados están impulsados por respuestas autoinmunes, que resultan en la liberación de concentraciones sustanciales de citocinas proinflamatorias que dañan el tejido que se suponía que debían proteger.

Las intervenciones actuales contra las afecciones cardíacas inflamatorias a menudo se centran en el manejo de los síntomas o la inmunosupresión generalizada. Desafortunadamente, estos tratamientos rara vez abordan los déficits nutricionales y bioquímicos subyacentes que pueden contribuir a las respuestas inflamatorias desreguladas, aunque la inflamación cardíaca es multifactorial y no se puede atribuir únicamente al estado del zinc.

La revisión sintetiza la literatura preclínica y clínica reciente sobre la deficiencia de Zn y su asociación con afecciones cardíacas inflamatorias adversas para determinar si la suplementación con Zn puede servir como una intervención accesible y segura contra estas afecciones cardiovasculares potencialmente letales. La revisión se centró principalmente en dilucidar el «Interruptor de Zinc Redox», un mecanismo biológico descubierto relativamente recientemente en el que el zinc se libera de las proteínas durante el estrés, actuando como una señal que modula posteriormente las vías inflamatorias clave (por ejemplo, el Factor Nuclear kappa B [NF-κB]).

Además, la revisión resumió la evidencia mecanicista, in vitro y de modelos animales que vinculan la homeostasis del Zn con la isquemia (restricción del flujo sanguíneo) y la lesión por reperfusión (restauración del flujo sanguíneo), y señaló que la evaluación directa de la pérdida de Zn cardíaco en humanos sigue siendo técnicamente desafiante y que las concentraciones de zinc plasmático circulante pueden no reflejar de manera confiable el estado de zinc cardíaco intracelular.

Finalmente, la revisión evaluó el potencial terapéutico presente y futuro del Zn centrándose en los ionóforos de Zn (moléculas que facilitan el transporte de Zn a las células) y examinando el impacto del Zn en la replicación viral, particularmente en estudios realizados durante la era de COVID-19.

La revisión atribuyó la función protectora del Zn a tres funciones biológicas distintas pero fisiológicamente interconectadas. Primero, se descubrió que el Zn actúa como un «freno» molecular sobre la inflamación al inhibir el NF-κB, un complejo proteico que se ha demostrado previamente que controla la transcripción del ADN y la supervivencia celular. La revisión encontró que, en condiciones fisiológicas «normales», el NF-κB está inactivo. Sin embargo, durante una infección, desencadena la liberación de citocinas inflamatorias, como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).

Específicamente, se demostró que el Zn induce y promueve la expresión de A20. A20 es un regulador proteico negativo que se encontró que detiene eficazmente la vía de señalización de NF-κB. Por ejemplo, en estudios que utilizaron líneas celulares HL-60, la suplementación con Zn mejoró significativamente la actividad de A20, amortiguando así la respuesta inflamatoria.

En segundo lugar, el Zn demostró una potente actividad antioxidante, lo que lo convierte en una intervención terapéutica ideal para el corazón, dada su alta susceptibilidad al estrés oxidativo de las especies reactivas de oxígeno (ROS). El zinc es un cofactor esencial conocido para la enzima superóxido dismutasa (Cu/Zn-SOD), que se ha encontrado que es una especie neutralizante eficaz en la inactivación de radicales superóxido tóxicos.

Además, la revisión cita una creciente cantidad de datos que muestran que el Zn inhibe tanto la NADPH oxidasa, una enzima implicada en la generación de ROS, como aumenta la síntesis de glutatión, un potente antioxidante.

Finalmente, la revisión destaca la investigación preclínica (modelos animales de isquemia cardíaca), que encontró que el estrés oxidativo provoca que las proteínas liberen su Zn unido, un proceso ahora denominado «Interruptor de Zinc Redox». Se observó que el zinc liberado funciona como un mensajero secundario, activando vías de señalización protectoras como PKC y MAPK para preservar el tejido cardíaco. Sin embargo, este mecanismo de seguridad falló en condiciones de deficiencia de zinc, donde estas proteínas de señalización se degradan, lo que lleva a la muerte celular y al remodelado cardíaco.

La revisión actual plantea que mantener niveles óptimos de zinc (a través de la dieta o la suplementación) puede ofrecer beneficios profilácticos o terapéuticos complementarios para la miocarditis y la pericarditis. Sin embargo, destaca que los biomarcadores de Zn basados en sangre actuales carecen de sensibilidad, a menudo no detectan deficiencias celulares marginales.

Los autores sugieren que las estrategias clínicas futuras pueden necesitar utilizar ionóforos de Zn, como la quercetina, para garantizar que el mineral penetre en el tejido cardíaco donde más se necesita. Concluye que la práctica médica puede necesitar reconsiderar el Zn no solo como un suplemento general de apoyo inmunológico, sino como un complemento potencialmente dirigido en estrategias destinadas a aumentar la resiliencia cardiovascular, en espera de una mayor validación traslacional y clínica, al tiempo que reconoce que tanto la deficiencia de zinc como la suplementación excesiva pueden alterar la homeostasis fisiológica y requieren una cuidadosa consideración clínica.