Una persona ha compartido su experiencia tras utilizar el medicamento Ozempic durante un par de años. Gracias a la combinación del fármaco y a cambios en su estilo de vida, ha logrado una pérdida de peso de 35 libras.
La Asociación Americana de Reumatología (ACR) se unió a 16 organizaciones de atención médica para presentar comentarios al Departamento de Educación de los Estados Unidos (ED) en respuesta a su propuesta de excluir a enfermeras, asistentes médicos, fisioterapeutas y trabajadores sociales, entre otros profesionales de la salud cruciales, de la definición de “título profesional” a efectos de préstamos estudiantiles federales.
La misiva expresa preocupación por que limitar el acceso a límites más altos de préstamos federales impulse a muchos a buscar préstamos privados costosos o incluso abandonar sus aspiraciones profesionales en el sector de la salud. Según señalan, “en lugar de obligar a las instituciones a reducir los costos”, los nuevos límites de endeudamiento federal “aumentarán la dependencia de los estudiantes de la financiación privada, a menudo con tasas de interés más altas y menos protecciones”.
Los firmantes anticipan que los cambios propuestos conducirán a una mayor disminución en las solicitudes y la matrícula en los programas de formación en salud, limitando así el futuro suministro de profesionales de la salud esenciales. Bajo la definición propuesta, varios programas de salud perderían acceso al límite de préstamo federal de por vida de $200,000 y se verían limitados a $100,000, lo que haría que la matrícula en estos programas fuera inviable para muchos estudiantes.
“No debemos socavar las vías de acceso a las carreras que sustentan nuestro sistema de salud”, concluye la carta, instando al Departamento a reconsiderar esta política y mantener las definiciones actuales para todos los programas profesionales relacionados con la salud, ya que la capacidad de la nación para satisfacer las crecientes necesidades de los pacientes depende de una sólida formación en diversas disciplinas.
Además de la Asociación Americana de Reumatología, la carta fue firmada por la Academia Americana de Medicina Paliativa y Cuidados de Hospicio, la Academia Americana de Neurología, el Colegio Americano de Cardiología, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos, la Asociación Gastroenterológica Americana, la Asociación para el Avance de la Contratación de Médicos y Proveedores, la Sociedad de Insuficiencia Cardíaca de América, la Fundación Lupus de América, la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, la Fundación Sjögren’s, Inc., la Sociedad de Intervenciones Cardiovasculares y Angiografía, la Sociedad de Enfermedades Reumáticas de Alabama, la Sociedad de Enfermedades Reumáticas de Maryland, la Asociación de Reumatología del Medio Oeste, la Sociedad de Reumatología de Tennessee y la Sociedad de Reumatología de Virginia.
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El dolor neuropático, causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial, representa un importante desafío clínico y a menudo evoluciona a una condición crónica. Es importante destacar que hasta el 80% de los pacientes con dolor a largo plazo también experimentan ansiedad o depresión. Esto crea un círculo vicioso que no solo empeora el pronóstico y la calidad de vida, sino que también plantea desafíos significativos para el tratamiento tanto del dolor como de los trastornos emocionales asociados. Los tratamientos actuales se centran principalmente en la intensidad del dolor, mientras que los síntomas emocionales a menudo quedan insuficientemente abordados.
La acupuntura, una antigua práctica china, ahora es ampliamente reconocida e integrada en la gestión global del dolor. Ofrece una opción sin medicamentos para afecciones como el dolor de espalda crónico, las migrañas y la artritis. Ensayos clínicos de alta calidad han confirmado además su eficacia en el tratamiento tanto del dolor agudo como del crónico. Más allá del alivio del dolor, la acupuntura también demuestra ciertas ventajas en el manejo de las emociones negativas inducidas por el dolor. Si bien la investigación sobre los posibles mecanismos de la analgesia de la acupuntura ha logrado avances notables, los mecanismos neuronales subyacentes a la relación entre la acupuntura y los trastornos emocionales relacionados con el dolor aún se comprenden poco.
Estudios previos han indicado que la corteza prefrontal juega un papel fundamental en la integración de la percepción del dolor y la regulación emocional, sin embargo, aún no está claro si la acupuntura ejerce sus efectos modulando la corteza prefrontal. Dada estos desafíos, existe una necesidad urgente de investigar si y cómo la intervención con acupuntura influye en la corteza prefrontal y modula circuitos neuronales específicos, aliviando así los trastornos emocionales inducidos por el dolor.
Investigadores de la Universidad de Medicina China de Shaanxi informaron (DOI: 10.13702/j.1000-0607.20230755) en enero de 2025 en Acupuncture Research que la electroacupuntura aliviaba significativamente los comportamientos similares a la ansiedad y la depresión inducidos por el dolor en un modelo de ratón de dolor neuropático, modulando neuronas excitatorias específicas en el cerebro. Al combinar pruebas de comportamiento con manipulación quimogenética, el equipo demostró que los efectos terapéuticos de la electroacupuntura dependen de la activación de neuronas glutamatérgicas en la corteza orbitofrontal ventrolateral, una subregión de la corteza prefrontal estrechamente relacionada con el procesamiento emocional. El estudio proporciona evidencia neural directa que conecta la intervención basada en la acupuntura con la modulación de los circuitos cerebrales.
Para explorar la base neural de los trastornos emocionales relacionados con el dolor, los investigadores establecieron un modelo de dolor neuropático en ratones utilizando la ligadura del nervio peroneo común. Una batería de pruebas de comportamiento, que incluyen campo abierto, laberinto elevado en cruz, pruebas de nado forzado y suspensión de la cola, reveló que la lesión nerviosa inducía comportamientos persistentes similares a la ansiedad y la depresión junto con una sensibilidad al dolor aumentada. Luego, se aplicó electroacupuntura diariamente durante siete días en puntos de acupuntura específicos de las extremidades posteriores («Yanglingquan» (GV34) y «Xuanzhong» (GB34)) comúnmente utilizados en el tratamiento del dolor.
Los resultados mostraron que la electroacupuntura mejoró notablemente los comportamientos emocionales sin afectar la locomoción general, lo que indica un efecto ansiolítico y antidepresivo genuino en lugar de un artefacto motor. Para descubrir el mecanismo subyacente, el equipo activó o inhibió selectivamente las neuronas glutamatérgicas en la corteza orbitofrontal ventrolateral utilizando herramientas quimogenéticas. La activación artificial de estas neuronas imitó los beneficios emocionales de la electroacupuntura, mientras que su inhibición bloqueó por completo el efecto terapéutico de la electroacupuntura.
El análisis de inmunofluorescencia confirmó además una mayor activación neuronal después de la electroacupuntura, demostrando que las neuronas prefrontales excitatorias son un sustrato neural crítico que vincula el alivio del dolor y la regulación emocional.
«El dolor crónico no es simplemente una experiencia sensorial, sino que altera fundamentalmente los circuitos cerebrales emocionales», dijo uno de los autores principales del estudio. «Nuestros hallazgos muestran que la electroacupuntura puede interactuar directamente con las neuronas glutamatérgicas prefrontales que están suprimidas por el dolor neuropático a largo plazo. Al restaurar la actividad de este circuito, los síntomas emocionales como la ansiedad y la depresión pueden aliviarse. Esto proporciona una explicación biológica de la observación clínica de que la acupuntura mejora tanto el dolor como el estado de ánimo, y destaca su potencial como una estrategia complementaria para tratar trastornos complejos relacionados con el dolor».
Estos resultados tienen importantes implicaciones para el tratamiento de afecciones de dolor crónico complicadas por trastornos emocionales. Al identificar un circuito neural prefrontal específico involucrado en la ansiedad y la depresión inducidas por el dolor, el estudio abre nuevas vías para las terapias de neuromodulación de precisión. La electroacupuntura, como una intervención de bajo riesgo y no farmacológica, puede ayudar a reducir la dependencia de los antidepresivos u opioides, particularmente en pacientes con trastornos del dolor y del estado de ánimo coexistentes. En términos más amplios, los hallazgos respaldan un marco de neurociencia integrativa en el que las técnicas terapéuticas tradicionales se evalúan y optimizan a través del análisis moderno de los circuitos cerebrales, lo que podría acelerar su traducción a la práctica clínica basada en la evidencia.
Fuente:
Tratar a personas con alto riesgo de desarrollar artritis reumatoide (AR) puede retrasar la aparición de la enfermedad durante varios años, con beneficios que persisten incluso después de interrumpido el tratamiento.
Un ensayo clínico demostró que un año de tratamiento con abatacept, una terapia biológica que actúa sobre la activación de las células inmunitarias, redujo la progresión hacia la artritis reumatoide en personas con riesgo elevado.
El nuevo estudio, realizado por investigadores del King’s College London y publicado en The Lancet Rheumatology, se basa en los resultados de un ensayo previo liderado por los mismos investigadores en 2024.
Mientras que el ensayo original siguió a 213 participantes del Reino Unido y los Países Bajos durante dos años, el nuevo estudio presenta los resultados de un seguimiento extendido de entre cuatro y ocho años, lo que lo convierte en uno de los estudios de seguimiento más largos de su tipo en personas en riesgo de AR.
La AR es una enfermedad autoinmune crónica que afecta a alrededor de medio millón de personas en el Reino Unido. Se desarrolla cuando el sistema inmunitario ataca erróneamente las articulaciones, causando dolor, inflamación, fatiga y discapacidad a largo plazo.
Las personas con riesgo de desarrollar la enfermedad a menudo dejan de trabajar antes de que comience a manifestarse, lo que genera inestabilidad laboral y tiene consecuencias económicas.
Si bien existen tratamientos eficaces para las personas con AR establecida, actualmente no existe ninguna terapia autorizada que pueda prevenir el desarrollo de la enfermedad en aquellos que están en riesgo.
Los investigadores descubrieron que los beneficios de solo 12 meses de terapia con abatacept persistieron mucho después de finalizado el tratamiento. Las personas que recibieron el fármaco tardaron significativamente más en desarrollar AR que aquellas que recibieron un placebo, con un retraso en la aparición de la enfermedad de hasta cuatro años después de interrumpido el tratamiento.
Aunque el fármaco no previno permanentemente la AR, los hallazgos demuestran que el tratamiento temprano puede alterar el curso de la enfermedad retrasando su desarrollo, lo que podría reducir el número de años que las personas viven con síntomas y complicaciones.
El profesor Andrew Cope, profesor de Reumatología en el Centro para Enfermedades Reumáticas del King’s College London y autor principal del estudio, declaró: «Intervenir temprano en personas con alto riesgo de AR puede tener beneficios duraderos. Hemos demostrado que este enfoque es seguro y puede prevenir la enfermedad mientras los pacientes están en tratamiento, así como aliviar sustancialmente los síntomas. Es importante destacar que también puede retrasar la aparición de la AR durante varios años, incluso después de interrumpido el tratamiento. Esto podría reducir el tiempo que las personas viven con síntomas y complicaciones, mejorando drásticamente su calidad de vida».
El estudio también demostró que abatacept fue más eficaz en personas con el mayor riesgo de desarrollar AR, identificadas mediante un análisis de sangre que detecta autoanticuerpos específicos. Estos participantes, que presentaban el mayor riesgo de progresión a AR, también fueron los que más se beneficiaron de la intervención temprana.
Durante la fase de riesgo, el tratamiento con abatacept redujo los síntomas como el dolor articular y la fatiga, y mejoró el bienestar general. Sin embargo, una vez interrumpido el tratamiento, los niveles de síntomas fueron similares entre los grupos de tratamiento y placebo, lo que sugiere que puede ser necesaria una modulación inmunitaria continua para mantener el control de los síntomas.
El estudio encontró que abatacept fue seguro, con tasas similares de eventos adversos graves en ambos grupos, el de tratamiento y el de placebo, y no se identificaron problemas de seguridad relacionados con el fármaco.
Los investigadores sugieren que los últimos hallazgos proporcionan evidencia de que el tratamiento inmunológico temprano y dirigido puede retrasar la AR en personas con el mayor riesgo, lo que apoya la investigación adicional sobre enfoques preventivos para las enfermedades autoinmunes.
Investigadores del University College London (UCL) han descubierto un mecanismo clave que ayuda al cuerpo a desactivar la inflamación, un avance que podría conducir a nuevos tratamientos para enfermedades crónicas que afectan a millones de personas en todo el mundo.
La inflamación es la primera línea de defensa del cuerpo contra infecciones y lesiones, pero cuando no se apaga correctamente, puede desencadenar afecciones graves como la artritis, las enfermedades cardíacas y la diabetes. Hasta ahora, los científicos no comprendían completamente cómo el cuerpo decide detener la respuesta inmunitaria de «lucha» y comenzar a sanar.
El estudio, publicado en Nature Communications, revela que unas pequeñas moléculas derivadas de grasas llamadas epoxi-oxilipinas actúan como frenos naturales del sistema inmunitario. Estas moléculas previenen el crecimiento excesivo de ciertas células inmunitarias, conocidas como monocitos intermedios, que pueden causar inflamación crónica, relacionada con el daño tisular, la enfermedad y la progresión de la enfermedad.
Para el estudio, se inyectó a voluntarios humanos sanos una pequeña cantidad de bacterias E. coli inactivadas por rayos UV en el antebrazo, lo que provocó una reacción inflamatoria de corta duración (dolor, enrojecimiento, calor e hinchazón) similar a la que ocurre después de una infección o lesión.
Los voluntarios se dividieron en dos grupos: un grupo profiláctico y un grupo terapéutico.
En diferentes momentos, a los grupos de voluntarios se les administró un fármaco llamado GSK2256294, que bloquea una enzima conocida como hidrolasa de epóxido soluble (sEH), que descompone naturalmente las epoxi-oxilipinas.
- Grupo profiláctico: Los participantes recibieron el fármaco dos horas antes de que comenzara la inflamación, para ver si aumentar las epoxi-oxilipinas temprano podría prevenir cambios inmunitarios perjudiciales. En este grupo hubo 24 voluntarios: 12 recibieron tratamiento y 12 recibieron un placebo.
- Grupo terapéutico: Los participantes recibieron el fármaco cuatro horas después de que comenzara la inflamación, imitando el tratamiento en el mundo real una vez que aparecen los síntomas. En este grupo hubo 24 voluntarios: 12 recibieron tratamiento y 12 recibieron un placebo.
Ambos enfoques demostraron que bloquear la enzima sEH con GSK2256294 elevó los niveles de epoxi-oxilipina, aceleró la resolución del dolor y redujo significativamente los niveles de monocitos intermedios en sangre y tejido, las células inmunitarias relacionadas con la inflamación crónica y la enfermedad. Curiosamente, el fármaco no alteró significativamente los síntomas externos, como el enrojecimiento y la hinchazón.
Pruebas adicionales revelaron que una epoxi-oxilipina, 12,13-EpOME, funciona bloqueando una señal proteica llamada p38 MAPK, que impulsa la transformación de los monocitos. Esto se confirmó en experimentos de laboratorio y en voluntarios a los que se les administró un fármaco bloqueador de p38.
La Dra. Olivia Bracken, autora principal (Departamento de Envejecimiento, Reumatología y Medicina Regenerativa del UCL), dijo: «Nuestros hallazgos revelan una vía natural que limita la expansión dañina de las células inmunitarias y ayuda a calmar la inflamación más rápidamente».
«Dirigirse a este mecanismo podría conducir a tratamientos más seguros que restauren el equilibrio inmunitario sin suprimir la inmunidad general».
«Con la inflamación crónica clasificada como una importante amenaza para la salud mundial, este descubrimiento abre una vía prometedora para nuevas terapias».
El profesor Derek Gilroy, autor corresponsal (División de Medicina del UCL), dijo: «Este es el primer estudio que mapea la actividad de las epoxi-oxilipinas en humanos durante la inflamación».
«Al potenciar estas moléculas grasas protectoras, podríamos diseñar tratamientos más seguros para enfermedades impulsadas por la inflamación crónica».
Añadió: «Este fue un estudio totalmente basado en humanos con relevancia directa para las enfermedades autoinmunes, ya que utilizamos un fármaco ya adecuado para uso humano, que podría reutilizarse para tratar las exacerbaciones de las afecciones inflamatorias crónicas, un área que actualmente carece de terapias eficaces».
¿Por qué las epoxi-oxilipinas?
Los científicos eligieron estudiar las epoxi-oxilipinas porque se sabía, por investigaciones en animales, que estas moléculas derivadas de grasas reducían la inflamación y el dolor, pero su papel en los humanos era desconocido. A diferencia de los mediadores inflamatorios bien estudiados, como la histamina y las citocinas, las epoxi-oxilipinas forman parte de una vía poco explorada que los científicos creían que podría calmar naturalmente el sistema inmunitario.
Próximos pasos
Este descubrimiento abre la puerta a ensayos clínicos que exploren los inhibidores de la sEH como posibles terapias para afecciones como la artritis reumatoide y las enfermedades cardiovasculares.
La Dra. Bracken dijo: «Por ejemplo, la artritis reumatoide es una afección en la que el sistema inmunitario ataca las células que recubren las articulaciones. Los inhibidores de la sEH podrían ensayarse junto con los medicamentos existentes para investigar si pueden ayudar a prevenir o retrasar el daño articular causado por la afección».
La Dra. Caroline Aylott, Jefa de Entrega de Investigación de Arthritis UK, dijo: «El dolor de la artritis puede afectar a cómo nos movemos, pensamos, dormimos y sentimos, junto con nuestra capacidad para pasar tiempo con nuestros seres queridos. El dolor es increíblemente complejo y se ve afectado por muchos factores diferentes. También sabemos que el dolor de cada persona es diferente».
«Por eso es importante que invirtamos en investigación como esta, que nos ayude a comprender qué causa e influye en la experiencia del dolor de las personas».
«Estamos entusiasmados con los resultados de este estudio, que ha encontrado un proceso natural que podría detener la inflamación y el dolor. Esperamos que en el futuro esto conduzca a nuevas opciones de manejo del dolor para personas con artritis«.
El estudio fue financiado por Arthritis UK e involucró a investigadores de UCL, King’s College London, University of Oxford, Queen Mary University of London y el National Institute of Environmental Health Sciences de EE. UU.
Fuente:
Referencia del diario:
Bracken, O. V., et al. (2026). Epoxy-oxylipins direct monocyte fate in inflammatory resolution in humans. Nature Communications. doi: 10.1038/s41467-025-67961-5. https://www.nature.com/articles/s41467-025-67961-5
La Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR) ha identificado una necesidad clínica no cubierta en relación con la evaluación de la actividad de la enfermedad en personas con enfermedad de Still de inicio en la edad adulta. Nuevos puntos a considerar buscan abordar esta brecha y proporcionar una base para el desarrollo de una herramienta confiable y sencilla para la práctica clínica.
La enfermedad de Still de inicio en la edad adulta (AOSD) es un trastorno inflamatorio poco común. Gracias a una nueva iniciativa, ahora se considera el equivalente en adultos de la artritis idiopática sistémica juvenil, aunque en ambos casos la causa se desconoce. Las personas con AOSD suelen presentar fiebre, artritis, erupción cutánea y afectación sistémica en múltiples órganos. Sin embargo, pueden existir diferentes patrones clínicos, tanto en la presentación individual de cada persona como en las fases de brote y remisión. Aunque existen opciones de tratamiento para las personas con AOSD, no existe una definición aceptada de lo que constituye una respuesta clínica a estos tratamientos, lo que dificulta la comparación de resultados entre diferentes estudios o el establecimiento de objetivos de manejo en la clínica.
Para abordar esto, EULAR reunió un grupo de trabajo de profesionales de la salud y colaboradores en investigación de pacientes. Se pidió a los expertos que sugirieran características clínicas adecuadas para medir la actividad de la enfermedad, y los candidatos fueron evaluados y votados en una serie de reuniones. El objetivo era avanzar hacia criterios específicos para una definición. Tener una definición clara de la actividad de la enfermedad es importante y puede ayudar a identificar a los pacientes que requieren un tratamiento más agresivo.
El manuscrito, publicado en la edición de diciembre de 2025 de EULAR Rheumatology Open, incluye tres principios generales y 11 puntos a considerar. Los principios enfatizan la importancia de adoptar una definición de la actividad de la enfermedad que sea válida, confiable y fácilmente transferible a cualquier entorno clínico. El desarrollo de criterios específicos para evaluar la actividad de la enfermedad debe incluir una definición precisa de las características clínicas que puedan describir mejor la condición del paciente.
Los puntos a considerar destacan la necesidad de incluir la fiebre como una de las variables del conjunto básico. Otros elementos destacados son la erupción cutánea, la artritis y la artralgia, y la afectación sistémica. Los hallazgos de laboratorio, como la hiperferritinemia, los marcadores inflamatorios y el aumento del recuento de glóbulos blancos, también pueden ser útiles, tanto al inicio como para identificar la recurrencia y los brotes, y las transaminasas son un marcador útil de la afectación sistémica.
Una necesidad clave, junto con una definición de la actividad de la enfermedad, es una definición objetiva de la remisión, que es el objetivo clínico ideal en muchas enfermedades reumáticas. También queda por desarrollar un resultado informado por el paciente específico de la enfermedad que pueda evaluar la perspectiva del paciente.
Establecer una definición reproducible de la remisión podría ayudarnos a avanzar hacia un nuevo objetivo terapéutico que podamos utilizar tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica. «Esto iniciará definitivamente la era del tratamiento dirigido a objetivos en la AOSD».
Roberto Giacomelli, autor corresponsal del artículo y Profesor de Reumatología en la Fondazione Policlinico Campus Bio-Medico en Roma, Italia
Los nuevos puntos a considerar deben leerse en conjunto con las recomendaciones de 2024 sobre el diagnóstico y el manejo de la enfermedad de Still tanto en niños como en adultos.1 Cabe destacar que las recomendaciones incluyen la ausencia de signos relacionados con la enfermedad junto con marcadores inflamatorios normales como definición de enfermedad clínicamente inactiva, y la persistencia durante 6 meses sin necesidad de glucocorticoides como definición de remisión. Sin embargo, estos se basan en hallazgos en niños más que en adultos, por lo que aún está por ver si habrá una superposición completa en el rango de edad. Por ejemplo, algunas características como la esplenomegalia y la hepatomegalia son más comunes en adultos que en niños, y los adultos también tienen otras comorbilidades, y estas diferencias podrían afectar las definiciones. Sin embargo, también es importante tener en cuenta que, dado que la SJIA y la AOSD ahora se consideran una única enfermedad, se necesita un esfuerzo conjunto para lograr un manejo uniforme.
EULAR espera que estos nuevos puntos a considerar proporcionen la base para una herramienta confiable que pueda aplicarse fácilmente en entornos clínicos para ayudar a mejorar el manejo de las personas con AOSD.
Fuente:
Referencia del diario:
Ruscitti, P., et al. (2025) EULAR points to consider regarding the development of criteria for the assessment of the disease activity in adult-onset Still’s disease. ERO. DOI: 10.1016/j.ero.2025.11.015. https://ero.eular.org/article/S3050-7081(25)00115-6/fulltext
Los mapas genéticos humanos presentan importantes lagunas debido a que se construyeron principalmente a partir de las secuencias de ADN de personas con ascendencia europea, según un estudio publicado hoy en Nature Communications.
Los investigadores descubrieron miles de transcritos faltantes (las moléculas de ARN que llevan las instrucciones de un gen) en personas de poblaciones de África, Asia y América, incluyendo posiblemente productos de genes completamente nuevos que aún no han sido descubiertos por la ciencia.
Algunos de estos transcritos también aparecen en genes ya relacionados con enfermedades que varían según la ascendencia, como el lupus, la artritis reumatoide, el asma y los rasgos relacionados con el colesterol.
Los hallazgos sugieren que una de las razones por las que algunas enfermedades son más frecuentes o se comportan de manera diferente en ciertas poblaciones puede ser porque sus genes producen diferentes transcritos y, potencialmente, diferentes proteínas a través de procesos como el splicing. Estas variaciones moleculares han sido efectivamente invisibles en los mapas genéticos actuales, ocultando información potencialmente importante sobre el riesgo de enfermedades.
«Los mapas genéticos son utilizados por los científicos a diario, pero hemos estado dejando fuera grandes secciones de la población mundial. Este estudio muestra, por primera vez, cuánto nos hemos perdido», afirma Pau Clavell-Revelles, primer autor del estudio, del Centro de Supercomputación de Barcelona (BSC) y el Centro de Regulación Genómica (CRG).
El legado de la genética eurocéntrica
El primer borrador del genoma humano, publicado en 2001, fue un logro científico trascendental, pero tenía limitaciones. La secuencia por sí sola no revelaba dónde estaban los genes, cuántos existían o cómo un solo gen podía producir múltiples versiones de una proteína a través del splicing, el proceso por el cual las células cortan y unen las instrucciones genéticas.
Para solucionar esto, se construyeron mapas de anotación de genes. Estos son catálogos detallados que muestran la posición de cada gen humano y el conjunto completo de transcritos de ARN producidos por ellos. Proyectos como GENCODE transformaron los tres mil millones de letras del genoma en algo interpretable, ayudando a los científicos a comprender qué regiones impulsan la enfermedad y cómo las diferencias genéticas entre las personas pueden ser importantes.
Pero estos mapas heredaron un punto ciego. Aunque dos humanos cualesquiera son genéticamente idénticos en un 99,9%, la fracción restante refleja nuestra historia evolutiva. Algunos grupos han vivido separados durante decenas de miles de años y han acumulado variantes distintas moldeadas por el entorno, el azar y la geografía. Estas diferencias son reales, pero no están bien documentadas.
La referencia del genoma humano y muchas de las anotaciones de genes construidas sobre ella se derivaron principalmente de individuos de ascendencia europea. Como resultado, la biología específica de la población de África, Asia, Oceanía y América nunca se representó completamente en los mapas genéticos.
Esto significa que gran parte de lo que los científicos saben sobre cómo las células utilizan los genes se basa en una pequeña parte de la humanidad, dejando importantes transcritos y posibles pistas sobre enfermedades efectivamente invisibles.
«Hasta ahora, la mayor parte de la secuenciación genética se ha realizado en individuos europeos, por lo que los catálogos de referencia en los que confiamos pueden estar omitiendo genes o transcritos que existen solo en poblaciones no europeas», explica el Dr. Roderic Guigó, coautor principal del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica y la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona. «Si una variante genética se encuentra en uno de estos genes faltantes, asumimos que no tiene ningún efecto biológico. En algunos casos, esa suposición puede ser simplemente incorrecta», añade.
La secuenciación de ARN de lectura larga revela una biología oculta
Para descubrir lo que faltaba en los mapas genéticos existentes, los investigadores se centraron en los transcritos, las moléculas de ARN que muestran cómo se utilizan los genes dentro de las células humanas. Utilizaron la secuenciación de lectura larga, una tecnología que puede leer moléculas de ARN completas de principio a fin. Los métodos anteriores solo capturaban pequeños fragmentos, lo que dificultaba enormemente la reconstrucción de los transcritos y conducía a resultados ambiguos, una de las razones clave por las que esta cuestión no podía abordarse hasta ahora.
El equipo analizó células sanguíneas de 43 personas de ocho poblaciones, incluyendo Yoruba (Nigeria), Luhya (Kenia), Mbuti (Congo), Han chinos, Telugu indios, peruanos de Lima, judíos Ashkenazi y europeos de Utah. Estos grupos también forman parte del Proyecto de los 1000 Genomas, lo que significa que su ADN ya está bien mapeado, lo que permite comparar directamente los nuevos datos de ARN.
Los investigadores identificaron 41.000 transcritos potenciales faltantes en los mapas de genes GENCODE oficiales. De los transcritos provenientes de genes codificadores de proteínas conocidos, el 41% se predice que codifican diferentes versiones de las proteínas existentes. En otras palabras, el estudio reveló miles de variantes de proteínas que nunca antes se habían catalogado.
Un ejemplo es el gen SUB1, que participa en procesos celulares esenciales como la reparación del ADN. Los investigadores encontraron que los individuos de ascendencia peruana producen un transcrito diferente de SUB1. Esta molécula de ARN alterada cambia la proteína resultante, pero estaba ausente de todas las anotaciones de genes existentes.
Cuando el equipo agrupó los datos por ascendencia, encontraron un patrón claro en el que las muestras no europeas contenían muchos más transcritos previamente no vistos que las europeas. En total, el estudio encontró 2.267 transcritos específicos de la población, moléculas de ARN presentes en una población pero ausentes en todas las demás. Para los grupos europeos, la mayoría de estos ya eran conocidos. Para los grupos no europeos, la mayoría eran completamente nuevos.
773 de los transcritos recién identificados parecen provenir de loci génicos previamente no reconocidos, lo que sugiere que pueden ser productos de regiones genéticas que los científicos no sabían que existían.
El equipo también probó si el uso de la propia secuencia de ADN de cada persona como referencia podía descubrir aún más transcritos faltantes. Descubrieron que cambiar del genoma de referencia estándar a genomas personalizados reveló cientos de transcritos adicionales por individuo, con las mayores ganancias en personas de ascendencia africana.
Si bien confirma los sesgos existentes en los mapas genéticos, esta parte del estudio también muestra cómo confiar en un único genoma de referencia universal puede enmascarar la variación biológicamente significativa en cómo se utilizan los genes de las personas.
Por qué importan los transcritos faltantes
Para comprender por qué importan estos transcritos faltantes, los investigadores analizaron algo llamado uso específico de alelos de los transcritos. Cada persona lleva dos copias de la mayoría de los genes, una de cada progenitor. A veces, estas dos copias producen diferentes transcritos, y estas diferencias pueden influir en cómo funciona el gen.
Sin embargo, estos efectos solo se pueden detectar si todos los transcritos que realmente existen están catalogados en los mapas genéticos. Si faltan transcritos importantes, los efectos son invisibles.
Al agregar los miles de transcritos recién descubiertos a los mapas genéticos existentes, el equipo pudo detectar muchos más efectos genéticos que influyen en cómo se comportan los genes, especialmente en personas de ascendencia no europea.
«Encontramos que muchos transcritos novedosos específicos de la ascendencia ocurren en genes ya asociados con enfermedades autoinmunes, asma y rasgos metabólicos», dice la Dra. Marta Melé, coautora principal del estudio y líder de grupo en el BSC.
La Dra. Melé explica que esto no significa que los transcritos en sí causen las diferencias en la enfermedad, sino que ayudan a los científicos a ver señales genéticas que antes estaban ocultas. Sin estos transcritos en los mapas de referencia, los investigadores perderían información clave sobre por qué ciertas enfermedades son más comunes o actúan de manera diferente en algunos grupos que en otros.
Hacia un ‘pantranscriptoma’ humano
Los investigadores enfatizan que su trabajo es solo un primer paso que tiene importantes limitaciones. El estudio analizó solo un tipo de célula tomada de un tejido y de solo 43 individuos. Muchas partes del mundo no están representadas en absoluto y no se examinó ninguno de los órganos más complejos del cuerpo.
Sin embargo, a pesar de la estrecha ventana de biología humana explorada, el equipo aún encontró decenas de miles de transcritos que habían escapado a las grietas de los mapas genéticos oficiales. Para la Dra. Fairlie Reese, la pequeña escala del estudio y la magnitud de lo que se descubrió es un resultado sorprendente. «Creemos firmemente que cualquier hallazgo que hayamos hecho aquí es solo la punta del iceberg», dice la Dra. Reese, investigadora postdoctoral en el BSC.
Los autores del estudio piden una reconsideración de cómo construimos mapas de la biología humana que reflejen verdaderamente la humanidad. En los últimos años, grandes esfuerzos internacionales como el Proyecto del Pan-genoma Humano han comenzado a expandir el genoma de referencia, capturando mucha más de la diversidad del ADN que se encuentra en todo el mundo.
Sin embargo, el ADN es solo el manual de instrucciones. Para comprender cómo se utilizan esas instrucciones, la comunidad científica también necesita un pantranscriptoma humano: el catálogo completo de todas las moléculas de ARN utilizadas en todos los tejidos, todas las etapas de la vida y todas las poblaciones.
«El pangénoma nos dice sobre la diversidad del ADN, esencialmente, es un libro de instrucciones. El pantranscriptoma nos dice qué palabras son importantes en cada célula de nuestro cuerpo. Ambos son esenciales para comprender plenamente la diversidad humana», dice la Dra. Melé.
Construir un recurso de este tipo es una tarea colosal. El estudio actual solo produjo más de 10 terabytes de datos y 800 millones de secuencias completas de ARN, uno de los conjuntos de datos más grandes de su tipo que requirió herramientas avanzadas de aprendizaje automático y la potencia del superordenador MareNostrum 5 del BSC para procesar. Ampliar esto a cientos de tejidos y miles de individuos requeriría capacidades computacionales y coordinación global a una escala completamente diferente.
Pero los investigadores dicen que la ambición vale la pena. «Esperamos que nuestro estudio sirva como base y una invitación a la comunidad científica mundial para que contribuya con datos, métodos y poblaciones diversas. Solo a través de un esfuerzo colectivo lograremos un mapa de la biología humana verdaderamente completo e inclusivo, que es esencial para una medicina genómica justa y precisa», concluye la Dra. Melé.