Los dientes de leche revelan cuándo la exposición a metales puede afectar el desarrollo cerebral
De acuerdo con News-Medical, los dientes de leche pueden mostrar el momento en que la exposición a metales podría afectar el desarrollo del cerebro.
La proteína IMPACT podría hacer que el cáncer sea más visible para el sistema inmunitario
Investigadores del Programa de Oncología Quirúrgica han descubierto que una proteína denominada IMPACT puede facilitar la destrucción de las células cancerosas mediante el uso de inmunoterapia.
El estudio, dirigido por el Dr. Jonathan Hernandez y el investigador Surajit Sinha, Ph.D., fue publicado en la revista Cancer Discovery el 31 de julio de 2025. Los hallazgos revelan que la proteína IMPACT bloquea a otra proteína llamada GCN1, la cual normalmente desencadena una respuesta de estrés que permite a las células cancerosas ocultarse de ciertas células inmunitarias.
Al interferir con esta respuesta de estrés, IMPACT activa el sistema inmunitario para combatir las células del cáncer. Aunque las células tumorales suelen dejar de producir IMPACT debido a cambios en su ADN, el equipo de investigación demostró que hacer que estas células vuelvan a producir la proteína ayudó a que la terapia de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) eliminara células de cáncer de páncreas en ratones.
Esta terapia podría aplicarse a diversos tipos de tumores sólidos agresivos, ayudando a prevenir que el cáncer regrese al hacer que las células malignas sean más fáciles de identificar para el cuerpo.
Asimismo, este avance podría ayudar a identificar qué pacientes podrían beneficiarse de la inmunoterapia o de tratamientos orientados a inhibir una proteína específica vinculada al tumor.
En este contexto, la degradación dirigida de proteínas (TPD) se presenta como un paradigma emergente para combatir la inmunosupresión en la inmunoterapia contra el cáncer, especialmente en casos donde las proteínas responsables son difíciles de atacar mediante inhibidores convencionales y donde el bloqueo funcional por sí solo no logra una reversión sostenida.
El Sylvester Comprehensive Cancer Center, perteneciente a la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami, ha abierto la inscripción para un nuevo ensayo clínico dirigido a pacientes con tumores neuroendocrinos de alto grado.
¿Qué son las neoplasias neuroendocrinas?
Las neoplasias neuroendocrinas (NEN) son un tipo raro de cáncer que se origina en las células neuroendocrinas. Estas células tienen la función de recibir señales del sistema nervioso y responder mediante la producción y liberación de hormonas en el torrente sanguíneo, las cuales ayudan al organismo a regular funciones críticas como la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la digestión, la respiración y los niveles de azúcar en sangre.
Un tumor NEN se desarrolla cuando una de estas células muta y comienza a multiplicarse. Dependiendo del caso, algunos de estos tumores pueden crecer lentamente, mientras que otros presentan un crecimiento rápido.
Un aumento en la incidencia
A pesar de que las tasas de la mayoría de los cánceres comunes se han estabilizado en los Estados Unidos durante los últimos 40 años, la incidencia de las NEN ha aumentado entre seis y siete veces en ese mismo periodo. De acuerdo con datos de Cancer.net, más de 170,000 personas viven actualmente con una neoplasia neuroendocrina.
Debido a que este tipo de cáncer es difícil de detectar y representa un desafío para el tratamiento, el Sylvester Comprehensive Cancer Center cuenta con una clínica especializada en tumores neuroendocrinos (NET) para abordar estas patologías poco comunes.
La metformina podría imitar los beneficios del ejercicio en pacientes con cáncer de próstata
Investigadores del Sylvester Comprehensive Cancer Center, perteneciente a la Universidad de Miami Miller School of Medicine, han descubierto que la metformina, un fármaco ampliamente recetado para la diabetes, eleva los niveles de una molécula natural vinculada al ejercicio en hombres con cáncer de próstata, incluso cuando estos no se encuentran físicamente activos.
El estudio, publicado en la revista EMBO Molecular Medicine, indica que el medicamento puede ayudar al organismo a gestionar el peso y la energía durante la terapia hormonal, un periodo en el que el ejercicio puede resultar difícil debido a la fatiga, el dolor, la enfermedad avanzada o los efectos del propio tratamiento.
El ejercicio físico es una de las formas más fiables de apoyar la salud durante el tratamiento contra el cáncer, ya que ayuda a regular la salud cardiovascular, el azúcar en la sangre y el peso, factores que influyen en el bienestar del paciente y en su recuperación posterior. Ante la imposibilidad de algunos pacientes de realizar actividad física regular, los investigadores buscaron determinar si las señales biológicas que confieren estos beneficios podían activarse de otras maneras.
La Dra. Marijo Bilusic, quien estudia la metformina en relación con el tratamiento del cáncer de próstata, señala que este hallazgo ofrece una perspectiva sobre las vías internas que sustentan los beneficios metabólicos del ejercicio y cómo estas pueden mantenerse activas cuando el movimiento es limitado.
Es fundamental precisar que este descubrimiento no sugiere que una pastilla pueda sustituir la actividad física. En cambio, la molécula identificada está relacionada con la salud metabólica general y no con la respuesta del tumor, lo que brinda información sobre cómo los cuidados de apoyo pueden complementar el tratamiento contra el cáncer.
Las personas con un timo sano viven más tiempo y tienen menos probabilidades de enfermar. Además, las inmunoterapias suelen tener más éxito en pacientes con un timo saludable. Esto lo demuestran dos estudios internacionales en los que participó Universitätsmedizin Frankfurt. Los resultados, publicados ahora en la revista Nature, abren nuevas vías para mantener la salud durante el proceso de envejecimiento.
El timo es un pequeño órgano ubicado en la parte superior del pecho que desempeña un papel central en el sistema inmunitario: produce células T, células inmunitarias especializadas que reconocen y combaten los patógenos. Durante mucho tiempo, se consideró al timo un órgano «infantil» con poca relevancia en la edad adulta, ya que se reduce y se vuelve graso a lo largo de la vida. Los nuevos estudios desafían fundamentalmente esta suposición.
Las publicaciones en Nature subrayan la extraordinaria relevancia científica y clínica de este trabajo. Demuestran de manera impresionante la contribución que la imagenología moderna puede hacer para revelar conexiones biológicas previamente subestimadas. Si es posible analizar la salud del timo de forma temprana y fiable, los riesgos individuales de enfermedad pueden identificarse mucho antes y contrarrestarse de forma específica, mucho antes de que aparezcan los síntomas clínicos.
Profesor Thomas Vogl, Director de la Clínica de Radiología y Medicina Nuclear de Universitätsmedizin Frankfurt
Por lo tanto, la salud del timo, determinada mediante datos de tomografía computarizada (TC) recopilados de forma rutinaria, podría ofrecer un nuevo enfoque para identificar los riesgos de enfermedad en una etapa temprana e iniciar medidas preventivas específicas. En la imagenología, la salud del timo se puede evaluar en función del grado de degeneración grasa. Niveles más bajos de infiltración de grasa generalmente indican una mejor función inmunitaria.
Descubrimientos innovadores de estudios a largo plazo
Dos estudios internacionales dirigidos por la Universidad de Harvard (Boston) y socios de investigación en Maastricht, Aarhus, Londres y Frankfurt respaldan esta hipótesis. El Dr. Simon Bernatz, primer autor de la publicación, médico e investigador asociado de la Clínica de Radiología y Medicina Nuclear de Universitätsmedizin Frankfurt, explica: «Nuestros análisis muestran por primera vez que la salud del timo parece ser un predictor independiente de la supervivencia y los riesgos de enfermedad. Es importante destacar que pudimos obtener esta información de tomografías computarizadas (TC) de rutina».
Los investigadores desarrollaron un marco de aprendizaje profundo, un sistema de inteligencia artificial, para cuantificar las imágenes de TC. Analizaron más de 27.000 tomografías computarizadas recopiladas como parte de dos grandes estudios a largo plazo en EE. UU.: el National Lung Screening Trial (NLST), que examinó la salud pulmonar de fumadores actuales y exfumadores durante doce años, y el Framingham Heart Study (FHS), uno de los estudios más conocidos y duraderos sobre la salud cardiovascular.
En ambas cohortes independientes, una buena salud del timo estaba estrechamente relacionada con mejores resultados de salud. En el estudio NLST, se asoció con una menor mortalidad general (50 por ciento), una reducción de la incidencia de cáncer de pulmón (36 por ciento) y una disminución de la mortalidad cardiovascular (63 a 92 por ciento). La cohorte FHS confirmó la asociación con una menor mortalidad por enfermedad cardiovascular, independientemente de la edad, el sexo y el estado de fumador.
Nuevas perspectivas en la medicina oncológica: el timo como biomarcador
Un segundo estudio reciente de los mismos autores amplía significativamente estos hallazgos y sugiere que la salud del timo también puede predecir el éxito de las inmunoterapias modernas contra el cáncer. El estudio analizó a más de 3.400 pacientes con cáncer tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario. Descubrió que los pacientes con una buena salud del timo tenían resultados de tratamiento significativamente mejores. Esto fue particularmente cierto para el cáncer de pulmón y el melanoma, pero también para el cáncer de mama y el cáncer de riñón.
Curiosamente, esta asociación fue independiente de los biomarcadores tumorales establecidos, como PD-L1 o la carga mutacional tumoral (TMB). La salud del timo, por lo tanto, proporciona información adicional, ya que refleja no el tumor en sí, sino el rendimiento del sistema inmunitario. Al mismo tiempo, se demostró que una buena función del timo se asocia con una mayor diversidad de receptores de células T y una respuesta inmunitaria general más fuerte.
«Nuestros resultados sugieren que la salud del timo también es un factor decisivo y previamente subestimado en el éxito de las inmunoterapias. En el futuro, podría ayudar a seleccionar las terapias con mayor precisión y adaptarlas más individualmente a los pacientes», afirma el Dr. Simon Bernatz.
El timo como un órgano clave para un envejecimiento saludable
Los hallazgos proporcionan evidencia integral por primera vez de que el timo permanece activo y desempeña un papel crucial incluso en la edad adulta. Un timo sano parece ayudar a mantener la estabilidad inmunitaria a largo plazo, controlar mejor los procesos inflamatorios y proteger el cuerpo de manera más eficaz contra las enfermedades relacionadas con la edad. Esto sitúa al timo en el centro como un regulador clave del envejecimiento mediado por el sistema inmunitario y la susceptibilidad general a las enfermedades en la edad adulta.
Otro aspecto clave: la salud del timo está estrechamente relacionada con factores de estilo de vida modificables. Las influencias negativas pueden surgir particularmente del tabaquismo, la obesidad y la falta de actividad física, así como de los procesos inflamatorios crónicos promovidos por dietas poco saludables o estrés prolongado. Por el contrario, los hallazgos sugieren que un estilo de vida saludable puede influir positivamente en la función del timo y, por lo tanto, mejorar la salud general y, potencialmente, el éxito de los tratamientos médicos.
Implicaciones para la investigación y la terapia
Estos resultados cambian fundamentalmente la percepción del timo, de un órgano descuidado de la infancia a un regulador central del envejecimiento inmunitario y la susceptibilidad a las enfermedades en la edad adulta. Como biomarcador, podría mejorar en el futuro la detección temprana de pacientes en riesgo, guiar la selección de inmunoterapias apropiadas y optimizar el momento del tratamiento. Además, las estrategias dirigidas a fortalecer o regenerar el timo se están convirtiendo en un foco de investigación. La salud de este pequeño órgano puede tener un impacto decisivo en la calidad de vida, la esperanza de vida y el éxito del tratamiento.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario han transformado el tratamiento del cáncer, aunque solo una minoría de pacientes responde a la monoterapia y los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario siguen siendo una preocupación importante. Esto ha intensificado la búsqueda de biomarcadores que puedan predecir mejor el beneficio antes de que comience el tratamiento. La carga mutacional tumoral (TMB) surgió como uno de los principales candidatos, ya que refleja el número de mutaciones tumorales que pueden generar neoantígenos capaces de desencadenar respuestas inmunitarias antitumorales. Sin embargo, el entusiasmo se ha visto atenuado por un problema práctico: diferentes tipos de muestras, paneles de secuenciación, umbrales, flujos de trabajo bioinformáticos y estilos de informes pueden producir diferentes resultados. Debido a estos desafíos, y dado que los valores de TMB varían considerablemente entre los diferentes tipos de cáncer, existe una necesidad urgente de investigación más profunda y una guía clínica más estandarizada.
Desarrollado por el Grupo de Cooperación para el Cáncer de Pulmón del Delta del Río Yangtze (Grupo de China Oriental para el Cáncer de Pulmón), Comité de Jóvenes, publicado (DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0351) en Cancer Biology & Medicine, este consenso de expertos describe cómo se debe definir, probar, estandarizar e interpretar clínicamente la TMB para mejorar su uso en la práctica de inmunoterapia contra el cáncer en China.
El mensaje central del documento es que la TMB no debe tratarse como un biomarcador laxo, sino como una medición clínica cuidadosamente controlada. Los expertos recomiendan priorizar el tejido tumoral en parafina preparado recientemente, asegurando un contenido adecuado de células tumorales y utilizando procedimientos validados de extracción de ADN y control de calidad antes de comenzar la secuenciación. Para la detección, el consenso identifica la secuenciación del exoma completo como el estándar de oro, al tiempo que reconoce la secuenciación de paneles dirigidos como la opción clínica más práctica cuando se valida adecuadamente con respecto a los resultados de la secuenciación del exoma completo. Para mejorar la fiabilidad, el grupo recomienda una cobertura de panel de al menos 1,0 Mb, una profundidad de secuenciación de al menos 200× y flujos de trabajo bioinformáticos estandarizados que puedan eliminar con precisión las variantes de la línea germinal y reducir el sesgo relacionado con la plataforma. El documento también enfatiza que el diseño del panel es importante: los paneles demasiado pequeños pueden distorsionar las estimaciones de la TMB, mientras que los paneles más amplios pueden recapitular mejor los resultados del exoma completo. Igualmente importante, los autores argumentan que los umbrales no deben ser universales. Los valores de TMB difieren drásticamente entre los tipos de tumor, y los puntos de corte clínicamente útiles deben estar vinculados a los resultados reales de la inmunoterapia en lugar de divisiones estadísticas arbitrarias. Por lo tanto, el consenso aleja al campo de un modelo simplista de «alto versus bajo» hacia un marco más matizado en el que el diseño del ensayo, el tipo de cáncer y el contexto del tratamiento dan forma al significado.
«La TMB ya no es solo un concepto de investigación», sugiere el consenso de expertos. «Su valor ahora depende de si los clínicos y los laboratorios pueden medirla de manera consistente, interpretarla correctamente y colocarla en el contexto de tratamiento adecuado». Al enfatizar la calidad de la muestra, la armonización de los ensayos, los umbrales específicos del cáncer y la interpretación multidisciplinaria, el documento presenta la TMB no como una respuesta independiente, sino como una herramienta de apoyo a la decisión que se vuelve más poderosa cuando se utiliza con cuidado y en combinación con evidencia molecular y clínica más amplia.
Las implicaciones son prácticas e inmediatas. Para los oncólogos, el consenso ofrece un camino más claro para decidir cuándo las pruebas de TMB pueden ayudar a ampliar el acceso a la inmunoterapia, especialmente en pacientes con tumores sólidos avanzados que tienen opciones de tratamiento limitadas. Para los laboratorios, proporciona un marco para estandarizar los flujos de trabajo desde el manejo de las muestras hasta el lenguaje de los informes. Para el campo en general, destaca una fase de maduración en la oncología de precisión: el éxito ahora depende no solo de descubrir biomarcadores, sino de hacerlos reproducibles, comparables e interpretables clínicamente. Si se adopta ampliamente, esta hoja de ruta podría ayudar a que la TMB pase de ser un biomarcador prometedor pero desigual a una parte más confiable de la atención personalizada del cáncer.
Fuente:
Referencia del diario:
Siemens Healthineers ha ampliado su oferta en investigación de la salud cerebral con la disponibilidad de los ensayos Atellica IM Phosphorylated tau 217 (pTau217) y Atellica IM Brain Derived Tau (BDTau), totalmente automatizados y derivados del cerebro. Cada año, se diagnostican casi 10 millones de nuevos casos de demencia en todo el mundo, siendo la enfermedad de Alzheimer la más común, contribuyendo entre el 60 y el 70% de los casos, aunque afecta a muchas más personas con el tiempo, quienes se ven cada vez más afectadas y dependen de otros para su cuidado.
Los análisis de sangre de Siemens Healthineers ofrecen a los investigadores inmunoensayos quimioluminiscentes para proporcionar una medición cuantitativa de la tau 217 fosforilada derivada del cerebro (p-tau217) y la tau derivada del cerebro (BD tau), y se realizan en los ampliamente instalados analizadores Atellica Solution IM y Atellica CI. Las pruebas de biomarcadores basados en sangre ofrecen un método menos invasivo en comparación con el líquido cefalorraquídeo, que requiere una punción lumbar.
Siemens Healthineers se centra en ampliar el acceso de los investigadores a las pruebas de sangre que pueden reducir la carga de las pruebas invasivas para comprender mejor estas enfermedades y ayudar a abordar el creciente impacto social de las afecciones neurodegenerativas. Nuestro instrumento Atellica IM permite la alta sensibilidad necesaria para detectar biomarcadores neurológicos en sangre.
Jim Freeman, Jefe de I+D de Soluciones de Laboratorio Central para Diagnóstico, Siemens Healthineers
«La ingeniería de los analizadores es muy importante para amplificar la señal que necesitamos para obtener resultados fiables con las pruebas de sangre», afirmó Henrik Zetterberg, MD, PhD, un neurocientífico de renombre internacional conocido por su investigación pionera sobre los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos. «Las pruebas de sangre son mucho más fáciles tanto para los pacientes como para los médicos: se pueden ampliar las pruebas, hacer un seguimiento de los pacientes o preparar un portafolio de biomarcadores.»
Contribuciones a la innovación científica
Siemens Healthineers participa en varias colaboraciones de investigación para avanzar en la detección y caracterización temprana de enfermedades neurológicas con los biomarcadores p-tau217 y BD tau. En particular, se están llevando a cabo estudios de investigación multicohorte con PREDICTOM, ACCESS-AD y Banner Sun Health Research Institute.
«Valoramos la oportunidad de trabajar con las principales empresas de diagnóstico para avanzar en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer, y este es un gran ejemplo», dijo Nicholas Ashton, PhD, director sénior del Programa de Biomarcadores Fluídos en el Banner Sun Health Research Institute de Arizona. «Estamos trabajando para validar la utilidad clínica del biomarcador plasmático p-tau217 en diversas poblaciones de pacientes para avanzar en la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer. Nuestros hallazgos parecen respaldar la promesa de este biomarcador de la enfermedad de Alzheimer en el entorno clínico. Esperamos seguir avanzando en esta investigación.»
Otros biomarcadores de la salud cerebral
Además de los ensayos Atellica IM pTau217 y Atellica IM BDTau RUO, Siemens Healthineers ofrece un ensayo (con marca CE) para ayudar a predecir el riesgo de actividad futura de la enfermedad de la esclerosis múltiple. Se están realizando esfuerzos de desarrollo para ofrecer biomarcadores adicionales, incluida la apolipoproteína E-ε4 (ApoE-ε4), una proteína implicada en el metabolismo de las grasas y un subtipo que está implicado en la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares. Los investigadores pueden mantenerse actualizados sobre estas ofertas.
Un importante estudio multicohorte ha revelado que varios metabolitos relacionados con la microbiota intestinal en la sangre están vinculados a la posterior aparición de enfermedad coronaria, lo que apunta a nuevos biomarcadores y posibles objetivos terapéuticos, aunque se subraya que la evidencia es observacional.
Estudio: Circulating gut microbial metabolites and risk of coronary heart disease: A prospective multi-stage metabolomics study. Crédito de la imagen: Explode / Shutterstock
En un estudio reciente publicado en la revista PLOS Medicine, investigadores identificaron metabolitos microbianos intestinales asociados con la aparición de enfermedad coronaria (CHD).
La CHD es la principal causa de mortalidad en todo el mundo y en los Estados Unidos. La investigación sobre la microbiota intestinal ha proporcionado información crucial sobre la etiología y la prevención de la CHD, con importantes implicaciones para el desarrollo terapéutico. La microbiota intestinal genera numerosos metabolitos, muchos de los cuales no son producidos por los humanos. Estos metabolitos microbianos entran en la circulación y ejercen efectos sistémicos sobre la salud y la enfermedad del huésped.
La mayor parte de la evidencia que vincula los metabolitos microbianos con enfermedades cardiovasculares (CVD) o CHD proviene de cohortes clínicas o estudios transversales, que son susceptibles a la confusión y la causalidad inversa. Además, la mayoría de los estudios han evaluado solo un número limitado de metabolitos microbianos. Por lo tanto, son necesarias investigaciones prospectivas exhaustivas con una validación rigurosa en diversas poblaciones.
Diseño y métodos del estudio multicohorte
En este estudio, los investigadores evaluaron los metabolitos microbianos intestinales asociados con la aparición de CHD en poblaciones asiáticas, negras y blancas. Se realizó un estudio metabolómico por etapas en cinco cohortes prospectivas: el Southern Community Cohort Study (SCCS), el Shanghai Women’s Health Study (SWHS), el Shanghai Men’s Health Study (SMHS), el Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) y el Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC).
Los participantes fueron incluidos si no tenían antecedentes de CHD, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad renal en etapa terminal o cáncer al inicio del estudio, tenían muestras de plasma disponibles y no habían usado antibióticos o experimentado síntomas de resfriado o gripe en la semana anterior a la toma de muestras. Se identificaron y emparejaron pares de casos y controles, seleccionando 150 pares de cada sexo y raza para el descubrimiento.
Se realizó un perfilado metabolómico no dirigido para el descubrimiento en SCCS, SMHS y SWHS. Los metabolitos se identificaron utilizando bibliotecas de referencia y se vincularon al origen microbiano intestinal mediante el mapeo de bases de datos y las asociaciones con el uso de antibióticos. La validación in silico se realizó en MESA y ARIC.
Para la validación dirigida, un ensayo cuantitativo midió metabolitos seleccionados. Los modelos de regresión logística condicional estimaron las razones de probabilidad para la aparición de CHD. El modelo 1 ajustó por la edad, mientras que el modelo 2 ajustó además por factores socioeconómicos y de estilo de vida, incluido el índice de masa corporal (BMI).
Metabolitos microbianos clave asociados con la CHD
La edad media de los 896 casos y controles de CHD fue de 57 años. Los casos tenían un nivel socioeconómico más bajo, menor actividad física, un BMI más alto y una mayor prevalencia de factores de riesgo metabólicos que los controles.
Cuarenta y ocho de los 226 metabolitos se asociaron significativamente con la CHD en el modelo 1, con 43 que siguieron siendo significativos en el modelo 2. Los análisis de subgrupos identificaron asociaciones adicionales, lo que resultó en 73 metabolitos significativos en total.
Estos metabolitos abarcaron vías que involucran aminoácidos, carbohidratos, nucleótidos, xenobióticos, metabolismo energético, lípidos y vitaminas. De los 61 metabolitos disponibles para la validación in silico, 24 se confirmaron con efectos direccionales consistentes.
El ensayo dirigido cuantificó metabolitos clave, incluidos el 3-hidroxibutirato, la taurina, la trans-4-hidroxiprolina, el 4-hidroxifenilpiruvato, el 4-hidroxifenilacetato, el 1-metil-4-imidazolacetato, el imidazol propionato y el 3-hidroxi-2-etilpropionato.
En la etapa de validación, nueve metabolitos se asociaron significativamente con la CHD en modelos totalmente ajustados. Estos incluyeron el imidazol propionato, el 3-hidroxi-2-etilpropionato, el 4-hidroxifenilacetato, la trans-4-hidroxiprolina, el 3-hidroxibutirato, el óxido de trimetilamina, la fenilacetil-L-glutamina, el ácido 4-hidroxihípúrico y el indolpropionato.
Algunas asociaciones variaron entre los subgrupos, con efectos más fuertes observados en ciertas poblaciones. Sin embargo, la mayoría de las interacciones no fueron estadísticamente significativas después de la corrección para pruebas múltiples. Varias asociaciones se atenuaron después de ajustar por afecciones metabólicas, lo que sugiere una mediación parcial.
Implicaciones para la prevención y la investigación de la CHD
Este estudio identificó y validó nueve metabolitos derivados de la microbiota intestinal circulantes asociados con la aparición de CHD en diversas poblaciones. Estos hallazgos respaldan un papel del metabolismo microbiano en la etiología de la CHD y destacan posibles objetivos para futuros estudios mecanicistas y el desarrollo terapéutico.
Sin embargo, el diseño observacional no establece causalidad. Algunos metabolitos no se pudieron validar en todas las etapas debido a limitaciones del ensayo, y aún es posible una confusión residual. Las asociaciones más fuertes en el seguimiento temprano sugieren que la enfermedad preclínica puede haber influido en algunos hallazgos.
Científicos combinan proteómica avanzada e inteligencia artificial para revelar cambios estructurales en proteínas sanguíneas que podrían ayudar a distinguir la enfermedad de Alzheimer temprana del deterioro cognitivo leve.
Estudio: Structural signature of plasma proteins classifies the status of Alzheimer’s disease. Crédito de la imagen: Beyond This/Shutterstock.com
Un estudio reciente publicado en Nature Aging combinó proteómica estructural basada en espectrometría de masas con aprendizaje automático para establecer una estrategia de investigación mínimamente invasiva, confiable y potencialmente escalable para la detección temprana y la clasificación de la enfermedad de Alzheimer (EA) y afecciones cognitivas relacionadas.
Alteración de la homeostasis proteica y biomarcadores estructurales en la enfermedad de Alzheimer
La proteostasis, o homeostasis proteica, se refiere a los procesos celulares que mantienen el correcto plegamiento, estabilidad y degradación de las proteínas. Estos mecanismos son cruciales, ya que una proporción sustancial de las proteínas recién sintetizadas pueden plegarse incorrectamente, interrumpiendo la función celular normal si no son gestionadas por los sistemas de control de calidad celular.
En la EA, la maquinaria responsable de la proteostasis se vuelve menos efectiva, lo que permite la acumulación de proteínas mal plegadas y componentes celulares dañados con el tiempo. Esta alteración de la eliminación favorece la acumulación temprana de agregados de beta-amiloide, cúmulos anormales de proteínas que pueden formarse en el cerebro años antes de que aparezcan los primeros signos de los síntomas de Alzheimer. Una comprensión integral de los cambios conformacionales e interacciones de las proteínas, más allá del enfoque tradicional en las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares, podría revelar mecanismos de la enfermedad y biomarcadores estructurales basados en el plasma.
La apolipoproteína E (APOE) es una proteína plasmática polimórfica con tres isoformas principales (ε2, ε3, ε4) que difieren en uno o dos aminoácidos, lo que lleva a propiedades de unión alteradas. El alelo ε4 está fuertemente asociado con un mayor riesgo de EA, mientras que ε2 confiere protección. A pesar de la extensa caracterización de los perfiles de expresión del genotipo APOE y los efectos de la red, el impacto de las variantes de APOE en la estructura de las proteínas que interactúan con ApoE permanece poco explorado.
Los síntomas neuropsiquiátricos (SNP) son frecuentes en la EA, con diferencias de sexo en la progresión y la sintomatología. Las mujeres tienden a experimentar un declive cognitivo más rápido y tasas más altas de delirio, mientras que los hombres exhiben mayor apatía y agitación. A pesar de los crecientes esfuerzos para definir los correlatos moleculares de los SNP, la relación entre el sexo y los SNP sigue siendo poco clara debido a la heterogeneidad clínica en la EA.
Evaluación de las alteraciones estructurales de las proteínas en la enfermedad de Alzheimer
Se recolectaron muestras de sangre de participantes en la Universidad de California, San Diego (UCSD) y los Centros de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad del Sur de California. La patología de Alzheimer en la cohorte de UCSD se basó en mediciones de beta-amiloide y tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR), mientras que el estado clínico en las cohortes se evaluó utilizando criterios de diagnóstico establecidos. Los participantes fueron evaluados semestralmente para la función cognitiva y categorizados utilizando criterios estándar, incluido el Clinical Dementia Rating (CDR) y las pruebas neuropsicológicas.
Las muestras de péptidos se analizaron mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) acoplada a un espectrómetro de masas timsTOF Pro. Se utilizó un marco de aprendizaje automático para clasificar los datos de espectrometría de masas, con una red neuronal profunda seleccionada después de la evaluación comparativa con 17 algoritmos adicionales de aprendizaje automático.
Identificación de biomarcadores estructurales sanguíneos para la detección temprana de la EA
Se obtuvieron un total de 520 muestras de sangre de dos grandes cohortes. Al combinar los hallazgos de la evaluación sanguínea con datos clínicos y de biomarcadores detallados, incluidas pruebas cognitivas y mediciones del líquido cefalorraquídeo (LCR), cuando estuvieron disponibles, los investigadores clasificaron el estado y la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA).
Cabe destacar que ambas cohortes estaban bien emparejadas por edad y se realizó la genotipificación de APOE. Como se esperaba, las puntuaciones cognitivas, como el MMSE (Mini-Mental State Examination) y el CDR-SUM (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes), se correlacionaron de manera confiable con el aumento de la gravedad de la enfermedad, anclando el estudio en métricas clínicas establecidas.
Se realizó un perfilado covalente de proteínas (CPP) para medir la accesibilidad de los residuos de lisina en las proteínas sanguíneas, lo que sirve como un indicador del estado conformacional de la proteína. Esta técnica detectó cambios estructurales sutiles en las proteínas, un enfoque novedoso, ya que la mayoría de los estudios se centran solo en la cantidad de proteínas. Los autores se centraron en proteínas abundantes para una posible traducción clínica.
Curiosamente, el estudio actual observó que las alteraciones en la estructura de la proteína, en lugar de la abundancia, se correlacionaron más fuertemente con la EA. A medida que la enfermedad progresaba, las proteínas mostraban menos lisinas accesibles y mayor variabilidad, lo que indica que la pérdida de la homeostasis proteica puede representar una característica molecular importante de la enfermedad de Alzheimer. Los cambios estructurales de las proteínas no siempre fueron lineales, y algunos aparecieron temprano en la enfermedad y otros más tarde. Esta no linealidad sugiere que los cambios de conformación de las proteínas podrían servir como indicadores sensibles, que potencialmente detectan la enfermedad antes que los marcadores tradicionales.
APOE ε4 se asoció con una menor accesibilidad de proteínas en varias proteínas, notablemente C1QA y SERPINA3. El modelado computacional sugirió que estos cambios podrían reflejar interacciones proteína-proteína alteradas, ofreciendo información sobre cómo la genética podría dar forma a la estructura de las proteínas en la EA. El modelado computacional proporcionó soporte estructural para estas asociaciones observadas experimentalmente, sugiriendo que el genotipo APOE puede influir en los cambios estructurales en las proteínas circulantes y, por lo tanto, arrojar luz sobre los fundamentos moleculares del riesgo de EA.
El estudio actual también encontró que la disminución de la accesibilidad de las proteínas se correlacionó con la gravedad de los SNP, y varias proteínas mostraron asociaciones específicas de sexo, muchas vinculadas a la amiloidosis y las vías establecidas de la EA. Las puntuaciones de los SNP fueron más poderosas en el diagnóstico en las mujeres, y las proteínas, como CLUS e ITIH2, exhibieron cambios estructurales específicos de sexo notables que reflejaron la etapa de la enfermedad y la carga de los síntomas. Este hallazgo sugiere que los patrones de biomarcadores informados por el sexo podrían mejorar potencialmente la precisión del diagnóstico, aunque se necesita una mayor investigación.
Un panel de diagnóstico para el diagnóstico de la EA
Los autores desarrollaron un panel de múltiples marcadores que comprende C1QA, CLUS y ApoB, utilizando aprendizaje automático. Su modelo de aprendizaje profundo logró aproximadamente un 83 % de precisión en la distinción entre casos de salud, MCI y EA, superando significativamente a los modelos basados únicamente en la abundancia de proteínas.
La mayoría de las clasificaciones erróneas se limitaron a etapas de enfermedad adyacentes, lo que demuestra la discriminación matizada del panel. La solidez del panel se demostró además, con una precisión constante incluso con la imputación de datos entre diferentes cohortes. Los autores también informaron que la edad no confundió significativamente el rendimiento del panel de múltiples marcadores, lo que respalda la confiabilidad y la potencial generalización de los hallazgos.
Los marcadores estructurales demostraron fuertes correlaciones con las puntuaciones cognitivas y asociaciones moderadas con las medidas de imagen cerebral, incluidos los índices derivados de la resonancia magnética asociados con la patología de Alzheimer y los biomarcadores del LCR, lo que confirmó su relevancia clínica y patológica. Cabe destacar que estas medidas basadas en sangre ofrecen una alternativa menos invasiva a los diagnósticos existentes.
En el análisis longitudinal, el panel de marcadores rastreó la progresión de la enfermedad con aproximadamente un 86 % de precisión dentro de la ventana de seguimiento relativamente corta del estudio y mostró cambios que correspondieron a los cambios en el estado de diagnóstico, lo que destaca su promesa para monitorear los cambios fisiológicos en curso en la EA.
Conclusiones
El estudio actual demuestra que un panel sanguíneo que evalúa los cambios estructurales en las proteínas C1QA, CLUS y ApoB proporciona un enfoque experimental de biomarcadores prometedor para diagnosticar y rastrear la EA. Al priorizar la conformación de la proteína en lugar de la abundancia, el enfoque allana el camino para diagnósticos menos invasivos que podrían respaldar estrategias de detección temprana si se validan en estudios más amplios, prospectivos y a largo plazo.
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Journal reference:
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Son, A., Kim, H., Diedrich, J. K., Bamberger, C., Wilkins, H. M., Burns, J. M., Morris, J. K., Rissman, R. A., Swerdlow, R. H., & Yates, J. R. (2026). Structural signature of plasma proteins classifies the status of Alzheimer’s disease. Nature Aging. 1-15. DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-026-01078-2. https://www.nature.com/articles/s43587-026-01078-2
Investigadores de la Universidad de California en San Diego han descubierto que un nuevo biomarcador en sangre podría predecir el riesgo de desarrollar demencia en mujeres hasta 25 años antes de que aparezcan los síntomas. El estudio, publicado el 10 de marzo de 2026 en JAMA Network Open, revela que niveles más altos de tau fosforilado 217 (p-tau217) – una proteína relacionada con los cambios cerebrales observados en la enfermedad de Alzheimer – se asociaron fuertemente con un futuro deterioro cognitivo leve y demencia en mujeres mayores que se encontraban cognitivamente sanas al inicio del estudio.
Nuestro estudio sugiere que podríamos identificar a mujeres con un riesgo elevado de demencia décadas antes de que aparezcan los síntomas. Ese amplio margen de tiempo abre la puerta a estrategias de prevención más tempranas y a un monitoreo más específico, en lugar de esperar hasta que los problemas de memoria ya estén afectando la vida diaria.
Aladdin H. Shadyab, PhD, MPH, primer autor del estudio y profesor asociado de salud pública y medicina en la Herbert Wertheim School of Public Health and Human Longevity Science y la School of Medicine de UC San Diego.
Los hallazgos se basan en datos de 2,766 participantes del Women’s Health Initiative Memory Study, un amplio estudio nacional que reclutó a mujeres de entre 65 y 79 años a finales de la década de 1990 y las siguió durante hasta 25 años. Todas las mujeres se encontraban cognitivamente intactas cuando ingresaron al estudio. Las muestras de sangre recolectadas al inicio se analizaron años después para medir el p-tau217, una forma de proteína tau que refleja los cambios cerebrales tempranos asociados con la enfermedad de Alzheimer.
A lo largo de los años de seguimiento, los investigadores identificaron a mujeres que desarrollaron problemas de memoria o de pensamiento, incluida la demencia. Aquellas que tenían niveles más altos de p-tau217 en su sangre al comienzo del estudio tenían mucha más probabilidades de desarrollar demencia más adelante en la vida. De hecho, a medida que aumentaban los niveles de este biomarcador, también aumentaba el riesgo de demencia. Las mujeres con los niveles más altos de p-tau217 enfrentaron la mayor probabilidad de desarrollar demencia a largo plazo.
Sin embargo, los investigadores también encontraron que el riesgo de deterioro cognitivo o demencia asociado con niveles más altos de p-tau217 no era el mismo para todas las personas. Por ejemplo, niveles más altos de p-tau217 se asociaron más fuertemente con peores resultados cognitivos en mujeres mayores de 70 años que en aquellas menores de 70 años al inicio del estudio y en aquellas con el factor de riesgo genético APOE ε4 para la enfermedad de Alzheimer. El estudio también encontró que el p-tau217 fue más predictivo de demencia en mujeres que habían sido asignadas aleatoriamente a la terapia hormonal con estrógeno más progestina en comparación con el placebo. La fuerza de la asociación también difería entre mujeres blancas y negras, pero combinar el p-tau217 con la edad mejoró la predicción de la demencia de manera similar en ambos grupos.
«Los biomarcadores basados en sangre como el p-tau217 son especialmente prometedores porque son mucho menos invasivos y potencialmente más accesibles que las imágenes cerebrales o las pruebas de líquido cefalorraquídeo», dijo Linda K. McEvoy, PhD, autora principal del estudio, investigadora principal en Kaiser Permanente Washington Health Research Institute y profesora emérita en la Herbert Wertheim School of Public Health. «Esto es importante para acelerar la investigación sobre los factores que afectan el riesgo de demencia y para evaluar las estrategias que pueden reducir el riesgo».
Actualmente, no se recomienda el uso de biomarcadores basados en sangre en la práctica clínica en personas sin síntomas de deterioro cognitivo. Los autores señalan que se necesitan estudios adicionales para determinar cómo se podría utilizar la prueba de p-tau217 en la atención clínica de rutina y si la identificación temprana puede cambiar significativamente los resultados. La investigación futura también explorará cómo factores como la terapia hormonal, la genética y las afecciones de salud relacionadas con la edad interactúan con el p-tau217 plasmático a lo largo de la vida de una persona para afectar el riesgo de demencia.
«En última instancia, el objetivo no es solo la predicción», agregó Shadyab, «sino utilizar ese conocimiento para retrasar o prevenir la demencia por completo».
Fuente:
Referencia del diario:
Shadyab, A. H., et al. (2026). Plasma Phosphorylated Tau 217 and Incident Mild Cognitive Impairment and Dementia in Older Women. JAMA Network Open. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2026.1295. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2846152
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