Calcium

Aunque el estreñimiento y la diarrea puedan parecer problemas opuestos, ambos se basan en el mismo problema subyacente: la cantidad de líquido que se mueve hacia el intestino. Estos problemas comunes afectan a millones de personas en EE. UU. cada año, pero los científicos aún no han comprendido completamente qué regula el equilibrio de líquidos intestinales.

Ahora, en un nuevo estudio de la Universidad de Northwestern, los científicos han descubierto un interruptor molecular clave que ayuda a controlar el “grifo” del agua del intestino.

Al estudiar el bisacodilo – uno de los laxantes más utilizados en el mundo – el equipo de investigación descubrió que un canal iónico, llamado TRPM4, actúa como un interruptor maestro para controlar el flujo de líquidos en el intestino.

Este hallazgo no solo resuelve un misterio médico de larga data, sino que también proporciona un plano para diseñar tratamientos más específicos. Por un lado, los investigadores podrían diseñar fármacos para activar este canal y aumentar el flujo de líquidos para tratar el estreñimiento crónico. Por otro lado, se podrían diseñar nuevos fármacos para inhibir esta vía y controlar la diarrea.

El estudio fue publicado hoy (9 de enero) en la revista Nature Communications.

«Aunque el bisacodilo se ha utilizado clínicamente durante más de 60 años, su objetivo molecular preciso era desconocido», afirmó Juan Du, coautor principal del estudio de Northwestern. «Al combinar biología estructural, electrofisiología, ensayos basados en células y modelos animales, construimos una visión rara y completa de la acción de un fármaco, desde las interacciones a nivel atómico hasta la fisiología de todo el organismo.»

«En conjunto, nuestros hallazgos establecen TRPM4 como un regulador central del equilibrio de líquidos intestinales, identifican un nuevo sitio susceptible a fármacos y proporcionan una hoja de ruta para desarrollar terapias de próxima generación para trastornos gastrointestinales», añadió Wei Lü, de Northwestern, quien codirigió el estudio con Du.

Du y Lü son profesores de ciencias biomoleculares en la Facultad de Artes y Ciencias de Weinberg de Northwestern, profesores de farmacología en la Facultad de Medicina de Northwestern University Feinberg y miembros del Instituto de Química de los Procesos de la Vida de Northwestern. Codirigieron el estudio con el laboratorio de Zhengyu Cao de la Universidad Farmacéutica de China. Jinhong Hu, investigador postdoctoral en los laboratorios de Lü y Du, dirigió los estudios estructurales de este trabajo.

Descubriendo un bolsillo oculto

Una digestión saludable depende de un delicado equilibrio de líquidos en el intestino. En el corazón de este equilibrio se encuentran las células epiteliales, que recubren la pared intestinal y controlan cómo se mueven la sal y el agua dentro y fuera del intestino. Du, Lü, Cao y sus equipos descubrieron que la forma activa del bisacodilo (bisacodilo desacetilado) funciona activando un interruptor molecular dentro de estas células.

Cuando se activa, TRPM4 permite que los iones de sodio se precipiten hacia las células epiteliales intestinales. Este cambio eléctrico desencadena una reacción en cadena: el calcio fluye hacia adentro, activando un canal de cloruro que libera iones de cloruro hacia el intestino y el agua lo sigue naturalmente. Esto resulta en un efecto laxante.

Si bien los científicos han sabido durante mucho tiempo que TRPM4 responde a las señales de calcio dentro de las células, Du, Lü y Cao descubrieron que el bisacodilo activa el canal de una manera completamente diferente que no requiere calcio.

Utilizando microscopía crioelectrónica de alta resolución, el equipo visualizó TRPM4 a nivel atómico e identificó un bolsillo de unión a fármacos previamente desconocido. El metabolito activo del bisacodilo se une a este bolsillo, activando los canales.

«Descubrimos una nueva vía de señalización epitelial que coordina múltiples canales iónicos para regular el movimiento de líquidos intestinales», dijo Du. «Este nuevo eje de señalización proporciona un marco más amplio para comprender cómo los tejidos epiteliales mantienen el equilibrio en la salud, y cómo este equilibrio se altera en la enfermedad.»

Para confirmar que TRPM4 es realmente esencial para controlar los líquidos en el intestino, los investigadores del laboratorio de Cao probaron el bisacodilo en un modelo de ratón modificado genéticamente para carecer del canal TRPM4. En los ratones típicos, el bisacodilo funcionó como se esperaba, aumentando el contenido de agua y ablandando las heces. Pero en los ratones sin TRPM4, el fármaco no tuvo ningún efecto.

Enfoque de larga data en TRPM4

Este descubrimiento se basa en años de trabajo de los laboratorios de Lü y Du para comprender la función de TRPM4 a nivel molecular. En 2017, los equipos publicaron las primeras estructuras de TRPM4 a resolución atómica en Nature, revelando cómo se ensambla el canal y cómo las moléculas pequeñas pueden modular su actividad.

Más recientemente, en 2024, los laboratorios demostraron que el estudio de TRPM4 a temperatura fisiológica revela una conformación “cálida” previamente no vista que es esencial para la apertura del canal y la función normal. Estos estudios, publicados en Nature, demostraron que la temperatura remodela profundamente la estructura, la unión a fármacos y la apertura de TRPM4, proporcionando un contexto crítico para comprender cómo funciona TRPM4 en los sistemas vivos.

El trabajo estructural en este estudio, «Señalización TRPM4 no canónica independiente del calcio gobierna la homeostasis de líquidos intestinales», fue apoyado por la financiación inicial de Northwestern, un premio McKnight Scholar, un premio Klingenstein-Simon Scholar, una beca Sloan Research y un premio Pew Scholar en las Ciencias Biomédicas. Los investigadores también recibieron apoyo de la Instalación de Biología Estructural (SBF) para la recopilación de datos de criomicroscopía electrónica y apoyo computacional de Northwestern IT Research Computing and Data Services.