Cell Death

La neumonía es una enfermedad que supone una carga significativa para los sistemas de salud, con más de 1.2 millones de visitas a urgencias cada año y más de 41,000 muertes de adultos en los Estados Unidos. A nivel mundial, más de un millón de niños menores de cinco años fallecen anualmente a causa de esta enfermedad. Si bien las investigaciones anteriores se han centrado principalmente en los pulmones, la neumonía puede desencadenar complicaciones cardíacas –como insuficiencia cardíaca, arritmias o ataques al corazón– que pueden ser fatales.

Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland (UMSOM) y la Facultad de Medicina Heersink de la Universidad de Alabama en Birmingham han identificado una enzima bacteriana que podría explicar por qué algunas personas desarrollan complicaciones cardíacas asociadas a la neumonía, mientras que otras no. Dado que las enzimas crean reacciones químicas que ayudan a las bacterias a sobrevivir, crecer y, en ocasiones, atacar tejidos, los investigadores comprendieron que esta enzima en particular, denominada zmpB, podría convertirse en un objetivo para futuras vacunas o terapias farmacológicas. Publicaron sus hallazgos en Cell Reports el 4 de diciembre.

«Aproximadamente uno de cada cinco pacientes hospitalizados por neumonía sufrirá un evento cardíaco adverso que pone en peligro su vida y, incluso en los años siguientes, tienen al menos el doble de probabilidades de experimentar alguna forma de insuficiencia cardíaca», afirmó el autor principal del estudio, Carlos J. Orihuela, PhD, profesor de microbiología en la Universidad de Alabama en Birmingham.

Aunque existen varias bacterias y virus que causan neumonía, el equipo se centró específicamente en Streptococcus pneumoniae, la principal causa de neumonía adquirida en la comunidad. Utilizaron estudios de asociación del genoma bacteriano (bGWAS), modelos de ratón y organoides cardíacos para confirmar y descubrir que S. pneumoniae puede dañar directamente el corazón y que zmpB potencia la invasión de S. pneumoniae en el corazón, respectivamente.

«Este papel de zmpB es totalmente nuevo y esta información lo convierte ahora en un posible objetivo terapéutico», señaló Orihuela.

«Cuando examinamos cientos de cepas aisladas de pacientes que desarrollaron complicaciones cardíacas y las comparamos con bacterias de pacientes que solo experimentaron neumonía, un patrón nos llamó inmediatamente la atención. Los pacientes con insuficiencia cardíaca estaban más frecuentemente infectados con una versión de S. pneumoniae que portaba el gen zmpB con una característica genética distintiva, los dominios FIVAR, que son segmentos especiales que ayudan a las bacterias a invadir y sobrevivir dentro de las células cardíacas y a causar focos de infección», explicó Adonis D’Mello, PhD, analista bioinformático del grupo de Hervé Tettelin, PhD, profesor de microbiología e inmunología en UMSOM y el Instituto de Ciencias del Genoma, ambos autores del estudio. «De hecho, descubrimos que cuantos más dominios FIVAR tiene este gen, que hasta ahora no tenía una función caracterizada, mayor es el daño al corazón que causa».

Los investigadores infectaron ratones con una cepa de neumonía regular o con una cepa genéticamente modificada en la que desactivaron el gen zmpB y controlaron la progresión de la enfermedad. Descubrieron que los ratones infectados con la cepa normal desarrollaron numerosas microlesiones cardíacas y muerte celular que dañaron el corazón, pero aquellos que tenían la cepa desactivada presentaban pocas o ninguna microlesión o muerte celular alrededor de sus corazones.

A continuación, expusieron organoides cardíacos –células cardíacas pulsantes cultivadas a partir de células madre humanas en una placa de Petri– a una de tres pruebas: infectándolos con cepas neumocócicas con y sin el gen zmpB, así como con diferentes versiones de zmpB. Aquellos con zmpB con dominios FIVAR adheridos invadieron las células cardíacas, mientras que aquellos que carecían de los dominios FIVAR presentaron una reducción de la muerte celular del tejido cardíaco y la entrada bacteriana.

«Con los modelos de ratón, aprendimos que la lesión cardíaca dependía de la zmpB expresada por la cepa, y con los organoides, aprendimos que esto ocurre porque las proteínas equipadas con dominios FIVAR ayudan a las bacterias a invadir las células cardíacas y dañarlas», dijo el Dr. Tettelin.

«Nuestra esperanza es que, al comprender estas huellas moleculares, podamos proteger mejor a los pacientes contra el riesgo de daño cardíaco durante una enfermedad con neumonía o al menos minimizar su gravedad», dijo el Dr. Orihuela. «Aunque es necesario realizar más trabajo antes de que esté listo para la clínica, es posible que con una simple prueba genética, los médicos puedan identificar cepas de la bacteria de alto riesgo al inicio de una infección para un control cardíaco más estrecho o un tratamiento específico para prevenir el daño cardíaco».

«Estos son hallazgos extremadamente importantes», dijo Mogens Kilian DMD, DSc, Dr. hc, FKC, R1, profesor emérito de microbiología médica de la Universidad de Aarhus en Dinamarca, experto en el campo que no participó en esta investigación. «No solo el estudio identifica una función de una enzima enigmática en Streptococcus pneumoniae, sino que también explica la patogénesis de complicaciones graves asociadas con infecciones causadas por algunas cepas de este patógeno y, por lo tanto, abre una posible vía de prevención».