Cell Line

Un nuevo estudio publicado hoy en Science Translational Medicine por investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas revela una vulnerabilidad terapéutica en pacientes con un subtipo agresivo de cáncer de mama triple negativo.

Liderado por Khandan Keyomarsi, Ph.D., profesora de Oncología Radioterápica Experimental, el estudio demuestra que la inhibición simultánea de ATR y PKMYT1 desencadena un tipo de muerte celular en modelos de cáncer de mama deficientes en Rb1.

Utilizando perfiles genómicos, proteómica y xenoinjertos derivados de pacientes, los investigadores descubrieron que la pérdida de Rb1 – un gen importante para la división celular normal – interrumpe los procesos de reparación del ADN y obliga a las células tumorales a depender de las vías dependientes de ATR y PKMYT1 para sobrevivir, creando una vulnerabilidad que puede ser atacada selectivamente.

«Este es un descubrimiento innovador», afirmó Keyomarsi. «Los tumores deficientes en Rb1 no responden a los inhibidores de CDK4/6 porque dependen de Rb1 para regular la división celular. Pero esa misma deficiencia los hace vulnerables a la inhibición de ATR y PKMYT1. Ahora podemos identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de una estrategia terapéutica completamente diferente».

¿Cuál es el hallazgo principal de este estudio sobre la co-inhibición de ATR y PKMYT1?
El estudio demuestra que la inhibición simultánea de ATR y PKMYT1 – dos proteínas necesarias para mantener la estabilidad genómica durante la división celular – induce la muerte celular en cánceres de mama deficientes en Rb1. Al bloquear ambas vías de reparación, el tratamiento sobrecarga la capacidad de la célula cancerosa para corregir errores en el ADN, lo que lleva a un daño catastrófico en el ADN, apoptosis, reducción del tumor y una mejor supervivencia en modelos preclínicos.

¿Cómo crea la deficiencia de Rb1 una vulnerabilidad si también indica resistencia?
Normalmente, Rb1 previene la división celular descontrolada y ayuda a mantener la integridad genómica. Cuando Rb1 se pierde, las células acumulan errores en el ADN más rápidamente y son propensas a la transformación maligna. Estos tumores también son resistentes a los inhibidores de CDK4/6 porque la terapia depende de una vía Rb1 intacta para detener el ciclo celular.

El mismo mecanismo que permite que las mutaciones ocurran más fácilmente también crea la vulnerabilidad. Si bien las mutaciones del ADN pueden conducir al desarrollo del cáncer, las células cancerosas también necesitan replicarse y, si acumulan demasiadas mutaciones a medida que se replican, ya no pueden funcionar. El uso de un inhibidor para provocar intencionalmente esto se conoce como letalidad sintética.

Al inhibir ATR y PKMYT1 – dos proteínas que también son importantes para reparar las mutaciones en el ADN – esta estrategia causa una sobrecarga de mutaciones, lo que lleva a la muerte celular y, en última instancia, a la reducción del tumor. En este estudio, atacar estas vías condujo a la reducción del tumor y al aumento de la supervivencia general en modelos preclínicos.

¿Cuáles son los próximos pasos para llevar este descubrimiento a la clínica?
Uno de los aspectos más notables de este estudio es su relevancia clínica a corto plazo. Varios inhibidores de ATR y PKMYT1 ya se encuentran en ensayos clínicos y han recibido la designación de vía rápida por parte de la FDA.

El ensayo de Fase I MYTHIC, también liderado por investigadores de MD Anderson, es un ejemplo de un ensayo que ya está probando la combinación para ciertas mutaciones en tumores sólidos. Los hallazgos actuales podrían informar directamente el desarrollo de estrategias de biomarcadores basados en Rb1 para identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de la inhibición dual de ATR/PKMYT1.

«Más allá de esta estrategia de combinación, nuestro estudio también muestra que la deficiencia de Rb1 predice la sensibilidad a otras terapias que dañan el ADN, como la quimioterapia y la radiación», dijo Keyomarsi. «Incorporar el estado de Rb1 en la toma de decisiones clínicas podría ayudar a adaptar planes de tratamiento más eficaces y personalizados para estos pacientes».