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Cell Metabolism

Salud

Medicamentos para la anemia podrían frenar el cáncer

by Editora de Salud
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Un estudio reciente sugiere que ciertos medicamentos comúnmente utilizados para tratar la anemia podrían desempeñar un papel inesperado en la lucha contra el cáncer. Según los hallazgos, estos fármacos tendrían la capacidad de ralentizar el crecimiento y la progresión de los tumores, abriendo una nueva vía de investigación en oncología.

La investigación destaca cómo estos tratamientos, diseñados originalmente para abordar la deficiencia de glóbulos rojos, interactúan con los mecanismos biológicos que permiten a las células cancerosas proliferar. Al modificar el entorno en el que se desarrollan las células malignas, estos medicamentos podrían limitar su expansión dentro del organismo.

Aunque los resultados son prometedores, los expertos subrayan la importancia de continuar con estudios clínicos para comprender mejor cómo estos fármacos pueden integrarse en los protocolos actuales de tratamiento oncológico. El objetivo es determinar la eficacia y seguridad de este enfoque en diversos tipos de pacientes, asegurando que cualquier intervención terapéutica sea precisa y beneficiosa.

Este hallazgo representa un paso relevante en la búsqueda de terapias alternativas o complementarias que aprovechen medicamentos ya existentes, los cuales cuentan con perfiles de seguridad conocidos, para enfrentar enfermedades complejas como el cáncer.

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Salud

RBCs y Diabetes: Nueva Investigación Revela el Papel de los Glóbulos Rojos en la Regulación de la Glucosa

by Editora de Salud
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Nuevas investigaciones revelan cómo las adaptaciones de los glóbulos rojos impulsadas por la hipoxia podrían remodelar la regulación de la glucosa, ofreciendo nuevas perspectivas sobre la biología de la diabetes y posibles estrategias terapéuticas.

Estudio: Red blood cells serve as a primary glucose sink to improve glucose tolerance at altitude. Image Credit: nobeastsofierce / Shutterstock

En un estudio reciente publicado en la revista Cell Metabolism, investigadores analizaron si los glóbulos rojos (GR) funcionan como un sumidero primario de glucosa en condiciones de hipoxia y, por lo tanto, mejoran la tolerancia glucémica sistémica.

Hipoxia de gran altitud y control mejorado de la glucosa

Las observaciones epidemiológicas muestran que las poblaciones que viven por encima de los 3.500 metros exhiben tasas más bajas de diabetes en comparación con las que viven a nivel del mar. En el Tíbet, Perú, Estados Unidos y Nepal, las comunidades de gran altitud demuestran constantemente niveles más bajos de glucosa en ayunas y una mejor tolerancia a la glucosa. Incluso los animales adaptados a la altitud muestran patrones metabólicos similares. A pesar de la reducción de la disponibilidad de oxígeno a grandes altitudes, la regulación de la glucosa en sangre parece mejorada, creando una paradoja fisiológica.

Se sabe que la hipoxia a corto plazo estimula la captación de glucosa en los tejidos periféricos; sin embargo, estos efectos son transitorios. La persistencia de un mejor control de la glucosa durante la hipoxia crónica sugiere una adaptación sistémica más profunda. El mecanismo biológico subyacente a este efecto sostenido permaneció poco claro, lo que llevó a investigar si los GR contribuyen directamente a la eliminación de glucosa en todo el cuerpo.

Diseño del modelo de ratón con hipoxia normobárica

Para aislar el impacto de la privación de oxígeno, los investigadores utilizaron modelos de hipoxia normobárica en ratones machos de ocho semanas de edad. Los animales se mantuvieron en condiciones normóxicas (21% de oxígeno) o en ambientes hipóxicos (8% de oxígeno, equivalente a altitudes superiores a 5.000 metros) durante hasta tres semanas. Se controló longitudinalmente la glucosa en sangre, el peso corporal, las pruebas de tolerancia a la glucosa y las pruebas de tolerancia a la insulina.

Para determinar si la abundancia aumentada de GR influía en la glucemia, los investigadores utilizaron dos estrategias complementarias. La flebotomía en serie eliminó el 15% del volumen sanguíneo total cada tres días para revertir la eritrocitosis inducida por la hipoxia. En experimentos paralelos, se transfundieron GR de donantes hipóxicos o normóxicos a receptores normóxicos.

La captación de glucosa se evaluó utilizando imágenes de tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con 2-desoxi-2-[18F] fluoroglucosa y trazado de isótopos estables con glucosa uniformemente marcada con carbono-13 y 2-desoxiglucosa marcada con carbono-13. La cromatografía líquida-espectrometría de masas cuantificó la glucosa plasmática y los metabolitos intracelulares. La citometría de flujo evaluó la abundancia de los transportadores de glucosa 1 (GLUT1) y los transportadores de glucosa 4 (GLUT4) en los GR. Los enfoques proteómicos e de imagen examinaron la localización de las enzimas glucolíticas y las interacciones con la proteína de banda 3 en diferentes condiciones de oxígeno.

La hipoxia reduce rápidamente la glucosa en sangre independientemente de la insulina

La hipoxia crónica redujo significativamente los niveles basales de glucosa en sangre dentro de los dos días posteriores a la exposición. La tolerancia a la glucosa mejoró a la semana 1, 2 y 3 y persistió durante más de un mes después de que los ratones regresaron a la normoxia. En contraste, la sensibilidad a la insulina no mejoró y se redujo transitoriamente durante la hipoxia. Los autores interpretaron esta reducción como una respuesta compensatoria a la hipoglucemia sostenida en lugar de una acción mejorada de la insulina.

La hipoxia moderada (11% de oxígeno) y la hipoxia intermitente mejoraron de manera similar la glucosa en ayunas y la tolerancia a la glucosa, lo que sugiere una posible relevancia traslacional. La gluconeogénesis hepática no explicó los niveles reducidos de glucosa en sangre, lo que indica que el aumento de la eliminación de glucosa en lugar de la disminución de la producción fue responsable de la hipoglucemia observada.

Los glóbulos rojos identificados como el principal sumidero de glucosa

La imagen de todo el cuerpo reveló que los órganos clásicos consumidores de glucosa, como el músculo, el hígado, el corazón y el cerebro, representaron solo una minoría del aumento de la captación de glucosa bajo hipoxia. Este hallazgo sugirió la presencia de otro compartimento importante consumidor de glucosa.

Durante la hipoxia crónica, el número de GR casi se duplicó. Cuando la eritrocitosis se revirtió mediante flebotomía en serie, los niveles de glucosa en sangre se normalizaron, pero las mejoras en la tolerancia a la glucosa desaparecieron. Por el contrario, la transfusión de GR de donantes hipóxicos a ratones normóxicos indujo hipoglucemia sin exposición a la hipoxia. Estos experimentos demostraron que el aumento de la abundancia de GR fue tanto necesario como suficiente para impulsar la hipoglucemia asociada a la hipoxia en este modelo.

Mayor captación de glucosa por célula y expresión de transportadores

Más allá del aumento del número de células, los GR individuales bajo hipoxia exhibieron una mayor capacidad de captación de glucosa. El trazado de isótopos estables mostró una acumulación intracelular más rápida de 2-desoxi-D-glucosa fosforilada. Los experimentos ex vivo confirmaron un aumento de aproximadamente 2,5 veces en la captación de glucosa por célula.

La citometría de flujo reveló una mayor expresión de GLUT1 y GLUT4 en los GR hipóxicos. Los experimentos de etiquetado con biotina indicaron que los GR recién sintetizados contribuyeron sustancialmente al aumento de la abundancia de GLUT1, lo que sugiere que la eritropoyesis bajo hipoxia genera poblaciones de GR metabólicamente adaptadas.

Reorientación metabólica a través del shunt de Luebering-Rapoport

El trazado metabolómico demostró que el flujo de glucosa en los GR hipóxicos se redirigió hacia la producción de 2,3-difosfoglicerato a través del shunt de Luebering-Rapoport. Tanto los niveles como las tasas de etiquetado isotópico de 2,3-difosfoglicerato fueron elevados. Esta adaptación mejora la liberación de oxígeno de la hemoglobina a los tejidos y al mismo tiempo aumenta el consumo de glucosa. Los autores señalaron que las mediciones cuantitativas de flujo precisas requerirían análisis dirigidos adicionales.

Las condiciones de bajo oxígeno desplazaron la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) de su unión inhibitoria a la proteína de membrana de banda 3, aumentando así el flujo glucolítico. Este mecanismo molecular proporcionó una explicación estructural de la aceleración del metabolismo de la glucosa en los GR bajo hipoxia.

Implicaciones terapéuticas en modelos de diabetes

La exposición a la hipoxia y la transfusión de GR hipóxicos mejoraron la hiperglucemia en modelos de ratón de diabetes tipo 1, mejorando la tolerancia a la glucosa a pesar de la deficiencia de insulina. En un modelo de dieta alta en grasas de diabetes tipo 2, el tratamiento con un agente farmacológico (HypoxyStat) que aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno e induce la hipoxia tisular mejoró la glucemia y la tolerancia a la glucosa sin transfusión directa de GR.

Estos hallazgos sugieren que la focalización del metabolismo de los GR o la imitación segura de las adaptaciones eritrocíticas inducidas por la hipoxia pueden ofrecer enfoques terapéuticos para las afecciones hiperglucémicas.

Los glóbulos rojos como reguladores del metabolismo sistémico de la glucosa

Este estudio identifica a los GR como reguladores previamente no reconocidos del metabolismo sistémico de la glucosa. La hipoxia aumenta la producción de GR y mejora la utilización de glucosa por célula, lo que permite que los GR actúen como un importante sumidero de glucosa independiente de la señalización de la insulina. Al metabolizar la glucosa a través de la glucólisis y el shunt de Luebering-Rapoport, los GR mejoran la administración de oxígeno y reducen los niveles de glucosa en sangre.

Los hallazgos amplían la comprensión de la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo y sugieren posibles estrategias terapéuticas para la diabetes tipo 1 y tipo 2. Modular el metabolismo de los GR o aprovechar las adaptaciones a la hipoxia podría representar vías innovadoras en el manejo de las enfermedades metabólicas.

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Tecnología

Glóbulos Rojos: Nuevo Descubrimiento sobre el Metabolismo de la Glucosa

by Editor de Tecnologia
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En un estudio de 2023 sobre hipoxia y metabolismo de la glucosa, nuestro laboratorio demostró cómo los organismos reconfiguran su metabolismo para adaptarse a bajos niveles de oxígeno, como los que se encuentran en altitudes elevadas. Una de las observaciones más llamativas de ese trabajo fue una disminución drástica en el azúcar en sangre.

Ese estudio se centró en ratones expuestos a hipoxia. Al analizar datos epidemiológicos de Estados Unidos, se observa el mismo patrón en personas que viven incluso a altitudes moderadas: niveles más bajos de glucosa en sangre, mejor tolerancia a la glucosa y un riesgo reducido de diabetes.

Esto nos llevó a preguntarnos a dónde iba toda esa glucosa de la sangre. La explicación más tradicional habría sido la señalización de la insulina, que indica a las células musculares y grasas que extraigan glucosa de la sangre. Pero, sorprendentemente, los escaneos PET/TC mostraron que, incluso después de analizar todos los órganos principales, el 70% del aumento en la eliminación de glucosa en ratones hipóxicos seguía sin explicarse. Algo más estaba sucediendo, algo que describimos hoy en Cell Metabolism.

El sumidero perdido

Comenzamos a sospechar que la glucosa estaba siendo consumida por una célula dentro del propio torrente sanguíneo.

Los glóbulos rojos (eritrocitos) parecían una respuesta improbable, pero atractiva. Nunca se les ha considerado reguladores de la homeostasis de la glucosa. No tienen núcleos ni mitocondrias. Están compuestos principalmente de hemoglobina con relativamente pocos mecanismos conocidos para regular activamente su metabolismo.

Sin embargo, también son el tipo de célula más abundante del cuerpo y su número aumenta drásticamente en la hipoxia crónica. Los eritrocitos dependen totalmente de la glucosa para obtener energía, ya que no pueden realizar el metabolismo oxidativo. Y son invisibles en los escaneos PET porque están en constante movimiento.

Para probar esta idea provocativa, recurrimos a técnicas “de la vieja escuela” para ver si los eritrocitos eran realmente la pieza que faltaba en el rompecabezas. Primero, evitamos el aumento de eritrocitos inducido por la hipoxia extrayendo repetidamente sangre de ratones hipóxicos, manteniendo su recuento de eritrocitos en niveles normales. Esto por sí solo fue suficiente para normalizar la glucosa en sangre e invertir la hipoglucemia.

Luego, hicimos lo contrario y transfundimos eritrocitos a ratones normales que respiraban aire normal. Simplemente agregar más eritrocitos fue suficiente para reducir su nivel de azúcar en sangre. En ese momento, supimos que estábamos en el camino correcto, por lo que nos sentimos muy seguros con nuestra hipótesis.

Comprendiendo el mecanismo

Curiosamente, durante nuestros experimentos anteriores, notamos que los eritrocitos individuales de ratones hipóxicos capturaban significativamente más glucosa que los eritrocitos de animales criados en condiciones normales. Una explicación sencilla sería un aumento de los transportadores de glucosa.

Utilizando citometría de flujo, descubrimos que los eritrocitos de ratones hipóxicos tenían una abundancia significativamente mayor de transportadores de glucosa GLUT1 por célula. Pero esto fue desconcertante porque los glóbulos rojos maduros no tienen núcleo, lo que significa que no pueden transcribir genes ni producir nuevas proteínas. Así que nos preguntamos cómo llegaron esas proteínas GLUT1 adicionales.

Los glóbulos rojos se producen constantemente en la médula ósea y tienen una vida útil de un par de meses. Queríamos probar si los eritrocitos nacidos en la médula ósea hipóxica estaban siendo programados para producir más GLUT1 durante su desarrollo y luego mantener ese nivel más alto de transportador una vez maduros y en circulación.

Este fue un experimento particularmente divertido. Etiquetamos todos los eritrocitos preexistentes con biotina durante tres días consecutivos y luego trasladamos a los ratones a hipoxia. A partir de ese momento, no se produjo una etiquetación adicional con biotina, por lo que cualquier nuevo glóbulo rojo que madurara en la médula ósea no estaría etiquetado. Después de cuatro semanas, separamos los eritrocitos viejos y nuevos y medimos sus niveles de GLUT1.

Curiosamente, solo los recién sintetizados mostraron una regulación al alza de GLUT1. Las células viejas no mostraron ningún cambio. Esto nos indicó que, una vez que los eritrocitos maduran y entran en circulación, conservan la capacidad de captación de glucosa con la que nacieron, pero la hipoxia reprograma la médula ósea para producir una nueva población de eritrocitos hambrientos de glucosa.

Eritrocitos como sensores de oxígeno

Habíamos descubierto cómo la glucosa entraba más rápidamente en los eritrocitos hipóxicos, pero no qué sucedía con ella en su interior. Para averiguarlo, inyectamos glucosa marcada en ratones y rastreamos su conversión en los eritrocitos. Los eritrocitos hipóxicos metabolizaron la glucosa mucho más rápido que los eritrocitos normales, convirtiéndola en cuestión de minutos en 2,3-DPG (2,3-difosfoglicerato). Esta molécula se une a la hemoglobina y ayuda a liberar oxígeno a los tejidos, exactamente lo que el cuerpo necesita a mayor altitud.

Considerando lo agudo que era este mecanismo, parecía que los eritrocitos maduros estaban reaccionando en tiempo real a la falta de oxígeno. Fue entonces cuando nos pusimos en contacto con Angelo D’Alessandro (Universidad de Colorado) y Allan Doctor (Universidad de Maryland), ambos expertos líderes en biología de los glóbulos rojos. Estuvieron muy entusiasmados y quisieron ayudarnos a profundizar en el mecanismo.

Juntos descubrimos algo que se había propuesto hace décadas, pero que no se había estudiado realmente en este contexto fisiológico. En condiciones de oxígeno normal, las enzimas glucolíticas clave, incluida la GAPDH, se secuestran en la membrana de los eritrocitos al unirse a una proteína llamada Banda 3, frenando la glucólisis. Pero cuando los niveles de oxígeno bajan, la hemoglobina libera su oxígeno y cambia de forma. Esa hemoglobina desoxigenada ahora puede competir por los sitios de unión de la Banda 3, liberando las enzimas glucolíticas y permitiéndoles construir más 2,3-DPG.

Confirmamos este mecanismo utilizando proteómica de reticulación, microscopía STED y ensayos de ligación de proximidad tanto en eritrocitos de ratón como de humanos. Esto indica que este elegante interruptor metabólico se conserva entre especies.

Implicaciones para la diabetes

Una vez que comprendimos el mecanismo, probamos si podría funcionar terapéuticamente. Tres enfoques revirtieron la hiperglucemia en modelos de ratones diabéticos: exponer a ratones diabéticos a hipoxia, transfundir eritrocitos a ratones diabéticos en oxígeno normal y tratar a ratones con una dieta rica en grasas con HypoxyStat, una molécula pequeña que nuestro laboratorio desarrolló y que causa hipoxia tisular en entornos de oxígeno normal al aumentar la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.

Por supuesto, las transfusiones de eritrocitos no son una terapia ideal a largo plazo. Pero los hallazgos sugieren posibles direcciones, como la ingeniería de eritrocitos para que sean más ávidos de glucosa o la focalización de la renovación de eritrocitos para cambiar las poblaciones hacia células más jóvenes y metabólicamente activas.

Quedan grandes interrogantes. El estudio nos hizo preguntarnos cuál es el destino final de la glucosa en los eritrocitos una vez que se produce el 2,3-DPG. Y, lo que es más importante, si los eritrocitos son capaces de consumir glucosa a esta escala, ¿qué otros aspectos de la fisiología de todo el cuerpo hemos pasado por alto?

Este proyecto avanzó inusualmente rápido, en menos de un año desde la hipótesis hasta la presentación. Esto se debió en parte al uso de enfoques más antiguos que han caído en desuso, como la flebotomía, la transfusión y el rastreo con biotina. También se debió a que reconocimos cuándo necesitábamos experiencia especializada y encontramos a los colaboradores adecuados.

En general, este viaje nos enseñó el coraje de perseguir hipótesis “locas” y nos recordó que, a veces, la verdad se esconde a plena vista.

Fuente:

Referencia del diario:

Martí-Mateos, Y., Safari, Z., Bevers, S., Midha, A.D., Flanigan, W.R., Joshi, T., Huynh, H., Desousa, B.R., Blume, S.Y., Baik, A.H., Rogers, S., Issaian, A.V., Doctor, A., D’Alessandro, A., & Jain, I.H. (2026). Red Blood Cells Serve as a Primary Glucose Sink to Improve Glucose Tolerance at Altitude. Cell Metabolism. DOI: 10.1016/j.cmet.2026.01.019

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Salud

Bacteria Turicibacter: Reduce Peso y Mejora la Salud Metabólica

by Editora de Salud
written by Editora de Salud

El microbioma intestinal está íntimamente ligado a la salud y el peso humano. Las diferencias en el microbioma intestinal –las bacterias y hongos presentes en el intestino– se asocian con la obesidad y el aumento de peso, lo que sugiere que modificar el microbioma podría mejorar la salud. Sin embargo, el intestino de cada persona alberga cientos de especies microbianas diferentes, lo que dificulta identificar cuáles podrían ser beneficiosas.

Ahora, una investigación de la Universidad de Utah ha identificado un tipo específico de bacteria intestinal, llamada Turicibacter, que mejora la salud metabólica y reduce el aumento de peso en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Las personas con obesidad tienden a tener menos Turicibacter, lo que sugiere que este microbio también podría promover un peso saludable en humanos. Los resultados podrían conducir a nuevas formas de controlar el peso ajustando las bacterias intestinales.

Los hallazgos se han publicado en Cell Metabolism.

Una aguja microscópica en un pajar

Los investigadores ya sabían, por trabajos anteriores, que un grupo de alrededor de 100 bacterias era capaz de prevenir el aumento de peso en ratones, pero encontrar un microbio específico que fuera clave para el mantenimiento del peso era una tarea laboriosa. «Los microbios que viven en nuestro intestino no les gusta vivir fuera de él», explica Kendra Klag, PhD, candidata a MD en la Spencer Fox Eccles School of Medicine de la Universidad de Utah y primera autora del estudio. Muchas son destruidas por la presencia de oxígeno y deben manipularse exclusivamente en burbujas herméticas.

Pero después de años de cultivo de microbios individuales, Klag descubrió que una bacteria con forma de varilla, llamada Turicibacter, podía reducir por sí sola el azúcar en sangre, los niveles de grasa en la sangre y el aumento de peso en ratones con una dieta alta en grasas.

No creía que un solo microbio tuviera un efecto tan dramático, pensé que sería una mezcla de tres o cuatro. Así que cuando [Klag] me mostró el primer experimento con Turicibacter y los ratones se mantenían realmente delgados, pensé: ‘Esto es increíble’. Es muy emocionante cuando se ven este tipo de resultados.»

June Round, PhD, profesora de microbiología e inmunología en U of U Health y autora principal del estudio

Turicibacter parece promover la salud metabólica produciendo moléculas grasas que son absorbidas por el intestino delgado. Cuando los investigadores añadieron grasas purificadas de Turicibacter a una dieta alta en grasas, obtuvieron los mismos efectos de control de peso que el propio Turicibacter. Aún no saben cuáles son las moléculas grasas importantes –la bacteria produce miles de grasas diferentes, en lo que Klag describe como una «sopa lipídica»–, pero esperan identificar las moléculas más importantes en futuros trabajos para su posible uso terapéutico.

Un ciclo de retroalimentación graso

Turicibacter parece mejorar la salud metabólica afectando a la forma en que el huésped produce una molécula grasa llamada ceramidas, según descubrieron los investigadores. Los niveles de ceramidas aumentan con una dieta alta en grasas, y los niveles altos de ceramidas se asocian con muchos trastornos metabólicos, como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardíacas. Pero las grasas producidas por Turicibacter son capaces de mantener bajos los niveles de ceramidas, incluso en ratones con una dieta alta en grasas.

Los niveles de Turicibacter también se ven afectados por la cantidad de grasa que consume el huésped, descubrieron los investigadores. La bacteria no crece si hay demasiada grasa en su entorno, por lo que los ratones alimentados con una dieta alta en grasas pierden Turicibacter de su microbioma a menos que su dieta se complemente regularmente con el microbio.

Los resultados apuntan a un complejo ciclo de retroalimentación, en el que una dieta rica en grasas inhibe a Turicibacter y las grasas producidas por Turicibacter mejoran la respuesta del huésped a las grasas dietéticas.

Direcciones futuras

Los investigadores señalan que los efectos de Turicibacter probablemente no sean únicos; muchas bacterias intestinales diferentes contribuyen probablemente a la salud metabólica. Y los resultados basados en modelos animales podrían no ser aplicables a las personas. «Hemos mejorado el aumento de peso en ratones, pero no tengo idea de si esto es realmente cierto en humanos», dice Round.

Pero confían en que Turicibacter podría servir como punto de partida para desarrollar tratamientos que promuevan un metabolismo saludable y prevengan el aumento de peso excesivo.

«Identificar qué lípido está teniendo este efecto será una de las direcciones futuras más importantes», dice Round, «tanto desde una perspectiva científica porque queremos entender cómo funciona, como desde un punto de vista terapéutico. Quizás podríamos utilizar este lípido bacteriano, que sabemos que no tiene muchos efectos secundarios porque las personas lo tienen en sus intestinos, como una forma de mantener un peso saludable.»

«Con una mayor investigación de microbios individuales, podremos convertir los microbios en medicina y encontrar bacterias que sean seguras para crear un consorcio de diferentes gérmenes que puedan faltar a las personas con diferentes enfermedades», dice Klag. «Los microbios son la máxima riqueza para el descubrimiento de fármacos. Solo conocemos la punta del iceberg de lo que todos estos diferentes productos bacterianos pueden hacer.»

Los resultados se publicaron en Cell Metabolism como «Dietary fat disrupts a commensal-host lipid network that promotes metabolic health.»

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de la Salud, incluyendo el Instituto Nacional del Cáncer (número de subvención F32CA243501), el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (números de subvención 5F30DK127846-04, R01DK124336 y R01DK124317) y el Centro Nacional para la Salud Complementaria e Integrativa (R01AT011423), así como la Fundación Helmsley, el Fondo Burroughs Wellcome y la Fundación Keck. El contenido es de exclusiva responsabilidad de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de la Salud.

Fuente:

University of Utah Health

Referencia del diario:

Klag, K., et al. (2025). Dietary fat disrupts a commensal-host lipid network that promotes metabolic health. Cell Metabolism. DOI: 10.1016/j.cmet.2025.10.007. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413125004413?via%3Dihub

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Salud

Restricción calórica: Impulsa la inmunidad contra el cáncer y la eficacia de la inmunoterapia.

by Editora de Salud
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Una nueva investigación sugiere que restringir la ingesta calórica podría mejorar la respuesta del sistema inmunitario contra el cáncer, potenciando la eficacia de las inmunoterapias. El estudio, publicado en la revista Nature Metabolism, revela que la restricción calórica modifica el metabolismo de las células T, haciéndolas más efectivas en la lucha contra los tumores.

Células T Agotadas y Progresión Tumoral

El crecimiento tumoral se ve favorecido por la proliferación de células cancerosas y la disminución de la actividad anticancerígena del sistema inmunitario. Las células T citotóxicas, un tipo de glóbulo blanco, desempeñan un papel crucial en la restricción del progreso tumoral. La inmunoterapia contra el cáncer, que utiliza inhibidores de puntos de control inmunitario, busca potenciar la expansión de estas células T efectoras para combatir la enfermedad.

Sin embargo, las células T citotóxicas pueden verse afectadas por la exposición crónica a antígenos tumorales y la inflamación en el microambiente tumoral, lo que lleva a un estado de agotamiento funcional. La acumulación de estas células T agotadas contribuye a la progresión del cáncer.

Metabolismo de las Células T y la Influencia de la Dieta

El metabolismo es fundamental para la supervivencia y la actividad de las células T efectoras. La exposición crónica a antígenos puede generar inestabilidad metabólica y mitocondrial en estas células, lo que reduce su funcionalidad. Por el contrario, ciertos nutrientes, como los cuerpos cetónicos y el acetato, pueden apoyar las funciones de las células T al alimentar las vías metabólicas mitocondriales.

La dieta es un factor modificable clave que influye en los niveles de nutrientes en el microambiente tumoral. La restricción dietética, que implica reducir la ingesta calórica sin causar desnutrición, se ha asociado con una mayor esperanza de vida y un retraso en la aparición y progresión del cáncer. Se ha sugerido que esta actividad anticancerígena se debe a su capacidad para alterar la señalización de los factores de crecimiento y la disponibilidad de nutrientes para las células cancerosas.

Restricción Dietética y Mejora de las Células T Efectoras

En el presente estudio, investigadores del Van Andel Institute y colaboradores exploraron la contribución del sistema inmunitario a los efectos anticancerígenos de la restricción dietética. Utilizaron un modelo de ratón en el que se redujo la ingesta calórica diaria en un 50% sin alterar el contenido nutricional. Después de siete días de restricción dietética, se indujeron cánceres de melanoma y de mama en los ratones.

El análisis de las funciones inmunitarias reveló que la restricción dietética aumentó significativamente la expansión de las células T efectoras que controlan el tumor y limitó la acumulación de células T terminalmente agotadas en el microambiente tumoral. Es importante destacar que los efectos supresores del tumor de la restricción dietética se perdieron en ratones que carecían de células T funcionales, lo que subraya la importancia fundamental de las células CD8+.

Los Cuerpos Cetónicos Impulsan el Metabolismo de las Células T

La inducción de la actividad anticancerígena en las células T efectoras mediada por la restricción dietética se vinculó con niveles elevados de cuerpos cetónicos en la sangre y el tejido tumoral. Esto mejoró el metabolismo del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la bioenergética mitocondrial a través de la oxidación de cuerpos cetónicos intrínseca a las células T.

Los cuerpos cetónicos se producen en el hígado a partir de las grasas y sirven como una fuente de energía alternativa cuando el suministro de glucosa es limitado, como ocurre durante el ayuno o el ejercicio. Investigaciones previas han demostrado que las células T prefieren los cuerpos cetónicos al glucosa, ya que estos subproductos metabólicos, en particular el β-hidroxibutirato, mejoran el metabolismo oxidativo en las células T bajo restricción dietética, lo que conduce a una mayor función mitocondrial y señalización dependiente del ciclo del TCA, crucial para el funcionamiento mejorado de las células T efectoras.

En el presente estudio, los investigadores demostraron que las células T que no pueden metabolizar los cuerpos cetónicos exhiben déficits metabólicos, se agotan prematuramente y no logran controlar el crecimiento tumoral bajo restricción dietética.

En conjunto, estas observaciones, junto con los hallazgos del estudio actual, sugieren que el aumento de los niveles de cuerpos cetónicos en la sangre y el tumor bajo restricción dietética influye en el destino de las células T efectoras dentro del microambiente tumoral, mejorando su expansión, previniendo el agotamiento terminal y, en última instancia, limitando la progresión del cáncer.

La Disponibilidad de Acetil-CoA Apoya la Función de las Células T

El acetil-CoA es un metabolito crítico para el funcionamiento óptimo de las células T efectoras, y su producción insuficiente conduce al agotamiento terminal de las células T. Este estudio encontró niveles aproximadamente dos veces mayores de acetil-CoA en las células T bajo restricción dietética, lo que indica un impacto directo de la dieta en la homeostasis del acetil-CoA.

Según los hallazgos del estudio, la estimulación crónica del receptor de células T mejora la producción de acetil-CoA a través de la oxidación de cuerpos cetónicos, lo que sugiere además que la restricción dietética mejora la disponibilidad de acetil-CoA al aumentar los niveles sistémicos de cuerpos cetónicos.

Basándose en estas observaciones, los investigadores plantearon la hipótesis de que las intervenciones dietéticas o terapéuticas que aumenten la producción de acetil-CoA en las células T podrían controlar el crecimiento tumoral al cambiar la diferenciación de las células T de estados terminalmente agotados a estados similares a los efectores.

La Utilización de Cetonas Amortigua el Estrés Metabólico

En relación con la remodelación del metabolismo del huésped en condiciones metabólicamente estresantes, la evidencia indica que la movilización de energía almacenada del tejido adiposo para apoyar la producción de cuerpos cetónicos facilita el mantenimiento de la producción de acetil-CoA por parte del huésped. Dados estos hallazgos, los investigadores plantean la hipótesis de que las células T prefieren los cuerpos cetónicos para obtener energía para amortiguar las perturbaciones metabólicas que afectan negativamente su integridad funcional.

Es importante destacar que el estudio encontró que la inhibición terapéutica de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) mejoró los efectos anticancerígenos de la restricción dietética al promover la expansión de las células T efectoras en modelos de tumores de ratón. Estos hallazgos resaltan el potencial de mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer a través de intervenciones dietéticas.

Datos Humanos Sugieren Relevancia Traslacional

Coherente con estos hallazgos, los análisis de conjuntos de datos transcriptómicos de células tumorales humanas existentes revelaron que las células T agotadas similares a las efectoras en múltiples cánceres sólidos expresan firmas genéticas asociadas con el metabolismo de los cuerpos cetónicos, lo que respalda la relevancia traslacional de los datos de los ratones, aunque no se disponga de información dietética para estos pacientes.

En general, estos hallazgos de modelos preclínicos pueden ayudar a informar las pautas nutricionales basadas en la evidencia que complementen o mejoren las estrategias actuales de inmunoterapia contra el cáncer, pero requieren validación en estudios clínicos humanos y una cuidadosa consideración de la viabilidad y la seguridad, dado que la restricción dietética prolongada puede no ser apropiada para todos los pacientes con cáncer.

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