Un adolescente británico se ha convertido en el primer paciente del mundo en beneficiarse de una terapia génica autóloga experimental para la enfermedad granulomatosa crónica (CGD). La noticia se produce tras el anuncio, el pasado mayo, del primer paciente –un adolescente– con enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X (X-CGD) tratado en Estados Unidos con una terapia experimental basada en el prime editing (Osservatorio Terapie Avanzate habló sobre ello aquí). Pocos meses después, se publicó la historia de otro joven paciente, Remi Pereszczak, de 19 años, que fue el primero en recibir, en 2024 en Londres, una terapia génica autóloga para la forma p47 autosómica recesiva de la CGD. Dos formas diferentes de una rara inmunodeficiencia primaria, dos tipos diferentes de terapias génicas experimentales, dos adolescentes con nuevas perspectivas de vida: está claro que la investigación sobre las terapias avanzadas está avanzando rápidamente en el campo de las enfermedades raras, con la esperanza de que los aspectos regulatorios y de sostenibilidad puedan seguir el ritmo.
LA ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA
Se trata de una enfermedad genética hereditaria rara que afecta a aproximadamente una persona por cada millón; la forma p47 autosómica recesiva afecta a alrededor del 30% de los pacientes con CGD. Los pacientes con esta patología presentan una deficiencia del sistema inmunológico y son vulnerables a infecciones y inflamaciones graves y recurrentes. La CGD puede provocar afecciones como colitis, enfermedades inflamatorias intestinales y complicaciones inflamatorias, y en algunos casos puede ser fatal debido al riesgo de infecciones graves. La enfermedad es causada por mutaciones en el gen NCF1, necesario para formar un componente clave de la NADPH-oxidasa, una enzima fundamental para la capacidad de los fagocitos de destruir los microorganismos invasores. La opción terapéutica actual es el trasplante de médula ósea, pero encontrar un donante compatible es difícil y el procedimiento no está exento de riesgos (puede inducir la enfermedad del trasplante contra el huésped), por lo que toda la comunidad científica internacional está buscando nuevas estrategias terapéuticas.
LA HISTORIA DE REMI
Diagnosticado con CGD en 2007, Remi vivió durante años con las consecuencias debilitantes de esta enfermedad. Antes de su participación en el ensayo clínico, se había enfermado gravemente y le costaba mantener el peso debido a una importante inflamación intestinal. Había perdido muchos días de escuela y, aunque seguía las clases en línea, le resultaba cada vez más difícil concentrarse durante las hospitalizaciones.
Remi estaba en lista de espera para un trasplante de médula ósea cuando se enteró del estudio clínico realizado en el Great Ormond Street Hospital de Londres. Remi describió cómo la decisión de participar en el ensayo «cambió por completo» su vida. En el año siguiente al tratamiento con la terapia génica, Remi obtuvo su licencia de conducir, completó los exámenes de nivel A (que había tenido que suspender) y obtuvo una plaza en la universidad para estudiar derecho.
PCHIM-P47: UNA TERAPIA GÉNICA AUTÓLOGA EX VIVO
El tratamiento que cambió la vida de Remi se llama pCHIM-p47 y es una terapia génica autóloga, basada en el uso de un vector lentiviral, desarrollada por la University College London (UCL) Great Ormond Street Institute of Child Health. El tratamiento implica la recolección de células madre hematopoyéticas CD34+ de la médula ósea del paciente, la manipulación posterior de las células con un vector lentiviral (virus que se vuelve completamente inofensivo y se utiliza como «mensajero» para transportar el gen terapéutico dentro de las células del paciente) que transporta el gen NCF1 funcional, y la posterior reinfusión de las células en el paciente.
Uno de los aspectos más innovadores de este proyecto es que la terapia génica pCHIM-p47 fue desarrollada, producida y administrada a los pacientes «bajo un mismo techo» en el Zayed Centre for Research Into Rare Disease in Children, gestionado conjuntamente por el Great Ormond Street Hospital (GOSH) y el UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOSH ICH). Aquí, un equipo de investigadores liderado por el Profesor Adrian Thrasher y la Dra. Georgia Santilli, desarrolló la nueva terapia génica.
Las primeras investigaciones sobre la viabilidad de la terapia génica para la forma p47 autosómica recesiva de la enfermedad granulomatosa crónica fueron financiadas por Wellcome, la CGD Society y la organización benéfica infantil Action Medical Research. El desarrollo clínico en el GOSH está respaldado por el National Institute for Health Research GOSH Biomedical Research Centre. Además, en 2023, el GOSH recibió una licencia de la MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) para producir vectores virales en el Zayed Centre, un paso crucial para acelerar el desarrollo de terapias avanzadas para las enfermedades raras.
EL ESTUDIO CLÍNICO
El ensayo clínico de Fase I/II para evaluar la seguridad y la eficacia de pCHIM-p47 se inició en 2023 y actualmente está en curso en el Great Ormond Street Hospital de Londres. El estudio, realizado con un protocolo no aleatorizado y abierto, prevé la inscripción de un total de 5 pacientes y se espera que finalice en 2029.
La evaluación de la seguridad se basará en la observación de los eventos adversos después del tratamiento, junto con el análisis de los sitios de integración del lentivirus en diferentes subpoblaciones celulares, con el objetivo de evaluar expansiones clonales específicas, es decir, aquellas situaciones en las que una sola célula modificada comienza a multiplicarse en exceso, un riesgo que debe vigilarse para garantizar la seguridad a largo plazo. La eficacia de la terapia génica se evaluará en relación con la cantidad de granulocitos (un tipo de glóbulos blancos) que expresan el gen terapéutico NCF1, es decir, las células capaces de producir las sustancias necesarias para combatir las infecciones. El tratamiento se considera un fracaso si, después de 12 meses, menos del 5% de los granulocitos expresan NCF1.
El ensayo está abierto a pacientes de 23 meses o más que tienen CGD p47 autosómica recesiva confirmada por secuenciación de ADN y ausencia o reducción de más del 95% de la actividad bioquímica de la NADPH-oxidasa. Los pacientes elegibles deben haber experimentado al menos una infección grave previa, en curso o refractaria, o una complicación inflamatoria que haya requerido hospitalización a pesar de la terapia convencional. Además, solo pueden participar en el ensayo aquellos pacientes para los que el trasplante de médula ósea no es una opción viable: aquellos que no tienen un donante HLA perfectamente compatible (la mayoría de los pacientes), o aquellos que, aunque tengan un donante, presentan condiciones clínicas que harían que el trasplante fuera demasiado arriesgado.
DOS ENFOQUES A COMPARAR: TERAPIA GÉNICA VS. PRIME EDITING
Mientras que el equipo del GOSH-UCL ha desarrollado una terapia génica «clásica» para la forma p47 autosómica recesiva de la CGD, en Estados Unidos está en curso un estudio clínico basado en la técnica del prime editing, considerada una de las estrategias más innovadoras en el sector de la terapia génica. En este caso, la terapia experimental, denominada PM359, está diseñada para la forma de enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X (X-CGD).
Ambas estrategias entran en la categoría de terapia génica autóloga ex vivo, es decir, se basan en la manipulación genética de las células madre hematopoyéticas del paciente y su posterior reinfusión, pero pCHIM-p47 utiliza un vector lentiviral para añadir una copia funcional del gen NCF1 a las células (enfoque de «adición de genes») mientras que PM359 actúa en las células corrigiendo directamente la mutación en el gen NCF1 (enfoque de «corrección de genes»). Además, pCHIM-p47 fue desarrollado en el ámbito académico por UCL y GOSH en el Reino Unido, mientras que PM359 fue desarrollado por Prime Medicine, una empresa biotecnológica estadounidense.
PERSPECTIVAS FUTURAS Y REALISTAS
Ambos enfoques representan estrategias prometedoras para ofrecer a los pacientes con diferentes formas de CGD una alternativa al trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, que sigue siendo el estándar de atención actual, pero presenta desafíos significativos, incluida la dificultad para encontrar donantes compatibles y los riesgos asociados a la enfermedad del trasplante contra el huésped. Por otro lado, no se deben subestimar los desafíos intrínsecos del sector de las terapias avanzadas para las enfermedades raras, como los costos extremadamente altos del desarrollo clínico. Como ya se informó por Osservatorio Terapie Avanzate, la empresa Prime Medicine ha anunciado que no podrá continuar de forma autónoma con el programa de desarrollo clínico y que está buscando socios externos.
En el frente del GOSH-UCL, el éxito del tratamiento de Remi representa un progreso importante: de adolescente obligado a perder la escuela y a luchar contra infecciones recurrentes, Remi ahora está listo para comenzar una nueva etapa de su vida en la universidad, aliviado de las constantes preocupaciones que la CGD le había impuesto durante años. Pero es importante mantener expectativas realistas ya que el estudio está diseñado para inscribir solo a 5 pacientes y requerirá varios años para su finalización y para el análisis de resultados definitivos. Los investigadores continuarán monitoreando cuidadosamente la seguridad y la eficacia a largo plazo del tratamiento. Además, el desafío de la sostenibilidad del desarrollo clínico de una terapia avanzada se vuelve aún más importante en el ámbito académico.
Las historias de los dos adolescentes afectados por dos formas diferentes de CGD, tratados con éxito con dos terapias génicas diferentes, en dos continentes diferentes, no pueden sino testificar cuánto camino están recorriendo las terapias avanzadas en el ámbito de las enfermedades raras.