Cytokine

Investigadores de la Facultad de Medicina de Stanford han descubierto el proceso biológico por el cual las vacunas de ARNm contra el COVID-19 pueden causar daño cardíaco en algunos hombres jóvenes y adolescentes, y han demostrado una posible vía para reducir esta probabilidad.

Utilizando tecnologías de laboratorio avanzadas, junto con datos publicados de individuos vacunados, los investigadores identificaron una secuencia de dos pasos en la que estas vacunas activan un cierto tipo de célula inmunitaria, lo que a su vez estimula a otra célula inmunitaria. La actividad inflamatoria resultante daña directamente las células musculares del corazón, al tiempo que desencadena más daño inflamatorio.

Según el Dr. Joseph Wu, director del Instituto Cardiovascular de Stanford, las vacunas de ARNm contra el COVID-19, que se han administrado miles de millones de veces, han sido objeto de un intenso escrutinio en cuanto a su seguridad y se ha demostrado que son extremadamente seguras.

Las vacunas de ARNm han hecho un trabajo tremendo para mitigar la pandemia de COVID. Sin estas vacunas, más personas se habrían enfermado, más personas habrían tenido efectos graves y más personas habrían muerto.

Joseph Wu, MD, PhD, el Simon H. Stertzer, MD, Profesor y profesor de medicina y de radiología.

Las vacunas de ARNm se consideran un avance porque se pueden producir lo suficientemente rápido como para mantenerse al día con los cambios repentinos en las cepas microbianas y se pueden adaptar rápidamente para combatir tipos muy diferentes de patógenos. Sin embargo, como con todas las vacunas, no todos los que reciben la inyección experimentan una reacción puramente benigna.

Un riesgo raro pero real de las vacunas basadas en ARNm contra el COVID-19 es la miocarditis, o inflamación del tejido cardíaco. Los síntomas (dolor en el pecho, dificultad para respirar, fiebre y palpitaciones) aparecen en ausencia de cualquier infección viral y se presentan rápidamente: dentro de uno a tres días después de la inyección. La mayoría de los afectados tienen niveles altos de una sustancia llamada troponina cardíaca, un indicador clínico bien establecido del daño muscular cardíaco. (La troponina cardíaca se encuentra normalmente exclusivamente en el músculo cardíaco. Cuando se encuentra en la sangre, indica daño a las células musculares del corazón).

La miocarditis asociada a la vacuna ocurre en aproximadamente uno de cada 140.000 vacunados después de una primera dosis y aumenta a uno de cada 32.000 después de una segunda dosis. Por razones que no están claras, la incidencia alcanza su punto máximo entre los vacunados varones de 30 años o menos, en uno de cada 16.750 vacunados.

Afortunadamente, en la mayoría de los casos, la evolución es favorable, según Wu, con la función cardíaca completa conservada o restaurada. La recuperación suele ser rápida.

«No es un ataque al corazón en el sentido tradicional», dijo. «No hay bloqueo de los vasos sanguíneos como en la mayoría de los ataques cardíacos comunes. Cuando los síntomas son leves y la inflamación no ha causado daños estructurales al corazón, simplemente observamos a estos pacientes para asegurarnos de que se recuperen».

Sin embargo, Wu señaló que si la inflamación es grave, la lesión cardíaca resultante puede ser muy debilitante, lo que lleva a hospitalizaciones, ingresos en la UCI para pacientes gravemente enfermos y muertes, aunque raramente.

«Pero el COVID es peor», añadió. Un caso de COVID-19 tiene 10 veces más probabilidades de inducir miocarditis que la vacunación con una vacuna basada en ARNm contra el COVID-19, según Wu. Esto, además de todos los demás problemas que causa.

Wu comparte la autoría principal de un estudio que describe los hallazgos de su equipo, que se publicará el 10 de diciembre en Science Translational Medicine, con el ex becario postdoctoral de la Facultad de Medicina de Stanford, Masataka Nishiga, MD, PhD, ahora profesor asistente en la Universidad Estatal de Ohio. El autor principal del estudio es el actual becario postdoctoral Xu Cao, PhD.

«Los científicos médicos son muy conscientes de que el propio COVID puede causar miocarditis», dijo Wu. «En menor medida, también pueden hacerlo las vacunas de ARNm. La pregunta es, ¿por qué?».

Se identifican sospechosos

Para averiguarlo, él y sus colegas analizaron primero datos de extracciones de sangre de individuos vacunados contra el COVID-19, algunos de los cuales desarrollaron miocarditis. Al comparar a los que sí la desarrollaron con los que no, notaron niveles altos de un par de proteínas en la sangre de los vacunados que terminaron con miocarditis.

«Surgieron dos proteínas, llamadas CXCL10 e IFN-gamma. Creemos que estas dos son los principales impulsores de la miocarditis», dijo Wu. Operan como un equipo.

CXCL10 e IFN-gamma pertenecen a una clase de proteínas llamadas citoquinas: sustancias de señalización que las células inmunitarias secretan para mantener conversaciones químicas entre sí.

Con la esperanza de escuchar estas comunicaciones, los científicos generaron células inmunitarias humanas llamadas macrófagos (feroces células de primera respuesta del sistema inmunitario) en un plato de laboratorio y las incubaron con vacunas de ARNm.

Los macrófagos respondieron bombeando varias citoquinas, pero, lo más notable, cantidades pronunciadas de CXCL10. También imitaron de otra manera generalmente las respuestas de los macrófagos reportadas en humanos, como se demostró por la comparación con datos publicados de individuos vacunados.

Cuando los científicos agregaron más tarde al plato otro tipo de célula inmunitaria (células T, centinelas errantes que pueden reconocer y montar ataques inmunitarios contra patógenos específicos, pero también pueden incitar a una excitación general del sistema inmunitario), o incluso cuando simplemente sumergieron las células T en la solución en la que los macrófagos administrados con la vacuna se habían bañado, vieron un marcado aumento en la producción de IFN-gamma por parte de las células T. Pero las células T incubadas con la vacuna de ARNm en ausencia de macrófagos o su agua de baño produjeron solo cantidades estándar de IFN-gamma. Estos resultados demostraron que los macrófagos son la principal fuente de CXCL10 y que las células T son la principal fuente de IFN-gamma en respuesta a la vacunación con ARNm.

Trabajo en equipo

Pero, ¿contribuyeron las dos citoquinas, juntas, directamente a la lesión cardíaca? Los investigadores vacunaron ratones jóvenes y luego encontraron niveles elevados de troponina cardíaca, el marcador clínico ampliamente utilizado del daño muscular cardíaco.

Los investigadores también notaron la infiltración de macrófagos y otro tipo de célula inmunitaria de primera línea, los neutrófilos (respondedores de primera línea de corta duración que viven para morir en una gloriosa batalla, típicamente con bacterias u hongos y son el principal componente del pus) en el tejido cardíaco de los ratones. Esto también ocurre en pacientes con miocarditis post-vacunación.

Esta infiltración de macrófagos y neutrófilos en el corazón (lo que tiene un costo, ya que estas células inmunitarias guerreras que primero disparan y luego preguntan a menudo descargan fuego amigo, causando daños colaterales a los tejidos sanos, incluido el músculo cardíaco) podría minimizarse bloqueando la actividad de CXCL10 e IFN-gamma.

También se observaron en los corazones de los ratones poblaciones aumentadas de moléculas de superficie celular que atrapan macrófagos, neutrófilos y otros tipos de glóbulos blancos, lo que hace que se adhieran a las células endoteliales, que recubren todos los vasos sanguíneos, incluidos los del corazón.

Por lo tanto, sí, CXCL10 e IFN-gamma contribuyeron directamente a la lesión cardíaca en estos ratones. Y bloquearlos preservó en gran medida la respuesta inmunitaria a la vacunación al tiempo que reducía los niveles de troponina cardíaca inducidos por la vacunación.

El laboratorio de Wu destaca en una tecnología que implica la transformación de células de la piel humana o células sanguíneas en células en blanco que luego pueden guiarse para diferenciarse en cardiomiocitos, macrófagos y células endoteliales y coalescer en estructuras esféricas que imitan las contracciones rítmicas del corazón.

Los investigadores trataron estos «esferoides cardíacos» con agua enriquecida con CXCL10 e IFN-gamma de macrófagos y células T estimulados con la vacuna, respectivamente. Observaron un aumento significativo en los marcadores de estrés cardíaco, que se recuperaron mediante inhibidores de las dos citoquinas.

La capacidad de contracción de los esferoides cardíacos, la frecuencia cardíaca y otras medidas de la función cardíaca saludable se vieron afectadas, pero nuevamente, se restauraron parcialmente mediante los inhibidores de las citoquinas.

Salvado por una soja

Wu sospechó que un suplemento dietético común podría ayudar a prevenir dicho daño. Dados los mayores índices de miocarditis entre los hombres y las propiedades antiinflamatorias conocidas del estrógeno, revisó un compuesto que había estudiado hace unos años.

En un artículo de 2022 publicado en Cell, el equipo de Wu identificó la genisteína, una sustancia levemente similar al estrógeno derivada de la soja, como poseedora de actividad antiinflamatoria y la capacidad de contrarrestar el daño inducido por la marihuana a los vasos sanguíneos y el tejido cardíaco.

«La genisteína se absorbe débilmente cuando se toma por vía oral», dijo Wu. «Nadie ha tenido una sobredosis de tofu».

Wu y sus colegas llevaron a cabo una serie de experimentos que paralelaban estrechamente los descritos anteriormente, pretratando células, esferoides cardíacos y ratones (este último mediante la administración oral de grandes cantidades) con genisteína. Esto previno gran parte de los efectos perjudiciales de las vacunas de ARNm o la combinación CXCL10/IFN-gamma en las células y el tejido cardíaco.

La genisteína utilizada por Wu y sus asociados era más pura y concentrada que el suplemento dietético que se encuentra en las tiendas de alimentos saludables.

«Es razonable creer que la respuesta inflamatoria inducida por la vacuna de ARNm puede extenderse a otros órganos», dijo Wu. «Hemos visto alguna evidencia de esto en pulmón, hígado y riñón, tanto nosotros como otros. Es posible que la genisteína también revierta estos cambios».

La señalización de citoquinas inflamatorias elevadas podría ser un efecto de clase de las vacunas de ARNm. En particular, la señalización de IFN-gamma es un mecanismo de defensa fundamental contra moléculas de ADN y ARN extrañas, incluidos los ácidos nucleicos virales, dijo Wu.

«Su cuerpo necesita estas citoquinas para defenderse de los virus. Es esencial para la respuesta inmunitaria, pero puede volverse tóxico en grandes cantidades», dijo. El IFN-gamma secretado en grandes cantidades, por elevado que sea su propósito, puede desencadenar síntomas similares a la miocarditis y la degradación de las proteínas estructurales del músculo cardíaco.

Ese riesgo probablemente se extiende más allá de las vacunas COVID-19 basadas en ARNm.

«Otras vacunas pueden causar miocarditis y problemas inflamatorios, pero los síntomas tienden a ser más difusos», dijo Wu. «Además, los riesgos de las vacunas COVID-19 basadas en ARNm han recibido un intenso escrutinio público y cobertura mediática. Si tiene dolor en el pecho por una vacuna COVID, va al hospital para que lo revisen y, si la troponina sérica es positiva, se le diagnostica miocarditis. Si tiene dolores musculares o articulares por una vacuna contra la gripe, simplemente lo ignora».

El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de la Salud (becas R01 HL113006, R01 HL141371, R01 HL141851, R01 HL163680 y R01 HL176822) y la Fundación Gootter-Jensen.