Investigadores del Salk Institute for Biological Studies, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center y UC San Diego han identificado nuevos mecanismos genéticos que influyen en cómo las células inmunitarias clave deciden su destino. Estas células, conocidas como células T «asesinas» CD8, pueden convertirse en defensores duraderos que proporcionan una protección duradera o caer en un estado debilitado conocido como agotamiento. El estudio reveló que la desactivación de solo dos genes puede restaurar la capacidad de las células T agotadas para atacar tumores.
La investigación, publicada en Nature, proporciona un marco que podría permitir a los científicos programar deliberadamente las células T para que mantengan tanto la memoria inmunitaria a largo plazo como una fuerte actividad contra el cáncer. Los hallazgos podrían tener implicaciones significativas para la inmunoterapia contra el cáncer, así como para los tratamientos de enfermedades infecciosas.
Las células T asesinas CD8 son vitales para el sistema inmunitario, ya que localizan y destruyen las células infectadas por virus y las células cancerosas. Sin embargo, cuando el sistema inmunitario se enfrenta a infecciones o tumores prolongados, estas células pueden perder gradualmente su eficacia. Con el tiempo, pueden entrar en una condición disfuncional llamada agotamiento de las células T, donde su capacidad para eliminar amenazas disminuye.
Construyendo un Atlas Genético de los Estados de las Células T
Las células T protectoras y las células T agotadas pueden parecer casi idénticas, lo que dificulta su distinción utilizando métodos tradicionales. Para abordar este desafío, los investigadores exploraron si estos diferentes estados podrían separarse basándose en la actividad genética.
Un gran avance se produjo al construir un atlas genético detallado que mapea una variedad de estados de las células T CD8. Este atlas muestra cómo estas células inmunitarias cambian a lo largo de un espectro que va desde una protección altamente efectiva hasta una deficiencia severa.
«Nuestro objetivo a largo plazo es hacer que las inmunoterapias funcionen mejor creando ‘recetas’ claras para diseñar células T», afirma la coautora principal Susan Kaech, PhD, profesora del Salk Institute en el momento del estudio. «Para ello, primero necesitábamos identificar qué ingredientes moleculares están activamente presentes en un estado de célula T pero no en otros. Al construir un atlas completo de los estados de las células T CD8, pudimos identificar los factores clave que definen los programas protectores versus disfuncionales, información que es esencial para diseñar con precisión respuestas inmunitarias efectivas».
¿Se Puede Invertir el Agotamiento de las Células T?
Para comprender cómo se controlan estos estados inmunitarios, los investigadores examinaron nueve condiciones distintas de células T CD8 utilizando métodos de laboratorio avanzados, herramientas genéticas, modelos de ratón y análisis computacional. Su trabajo reveló varios factores de transcripción, proteínas que regulan la actividad génica, que actúan como interruptores que guían a las células T hacia una función sostenida o el agotamiento.
Entre estos reguladores, los científicos identificaron dos factores de transcripción llamados ZSCAN20 y JDP2 que no se habían asociado previamente con el agotamiento de las células T. Cuando estos genes se desactivaron, las células T agotadas recuperaron su capacidad para matar tumores, manteniendo al mismo tiempo la memoria inmunitaria a largo plazo.
«Alteramos interruptores genéticos específicos en las células T para ver si podíamos restaurar su función de matar tumores sin dañar su capacidad para proporcionar protección inmunitaria a largo plazo», explica la coautora principal H. Kay Chung, PhD, profesora asistente en UNC Lineberger. Chung comenzó esta investigación en el Salk Institute antes de unirse a UNC. «Descubrimos que era posible separar estos dos resultados».
Estos hallazgos desafían una suposición de larga data de que el agotamiento inmunitario es un resultado inevitable de la actividad inmunitaria prolongada.
Ingeniería de Células Inmunitarias Más Fuertes para la Terapia del Cáncer
Los investigadores afirman que el atlas genético que crearon podría ayudar a guiar el diseño de células inmunitarias más potentes para tratamientos como la transferencia adoptiva de células (ACT) y la terapia con células CAR T.
«Una vez que tuvimos este mapa, pudimos comenzar a dar a las células T instrucciones mucho más claras, ayudándolas a mantener las características que les permiten combatir el cáncer o la infección a largo plazo, evitando al mismo tiempo las vías que les hacen agotarse», afirma Kaech. «Al separar estos dos programas, podemos comenzar a diseñar células inmunitarias que sean duraderas y efectivas contra el cáncer y las infecciones crónicas».
El descubrimiento podría ser especialmente importante para tratar tumores sólidos, donde el agotamiento inmunitario a menudo limita el éxito de la terapia.
IA y Estrategias Futuras para la Ingeniería Inmunitaria de Precisión
En el futuro, el equipo planea combinar técnicas experimentales avanzadas con el modelado computacional guiado por IA. Su objetivo es desarrollar muchas más «recetas» genéticas precisas que puedan programar las células T en estados funcionales específicos, mejorando la precisión de las terapias celulares.
«Debido a que los genes trabajan juntos en redes regulatorias complejas que son difíciles de descifrar, las herramientas computacionales potentes son esenciales para identificar qué reguladores impulsan estados celulares específicos», afirma el coautor principal Wei Wang, PhD, profesor de UC San Diego. «Este estudio demuestra que podemos comenzar a manipular con precisión los destinos de las células inmunitarias y desbloquear nuevas posibilidades para mejorar las inmunoterapias».
Al descubrir cómo las células T asesinas eligen entre la resiliencia y el agotamiento, la investigación acerca a los científicos a la posibilidad de guiar deliberadamente las respuestas inmunitarias en lugar de verlas debilitarse durante enfermedades prolongadas.
Otros autores incluyen a Eduardo Casillas, Ming Sun, Shixin Ma, Shirong Tan, Brent Chick, Victoria Tripple, Bryan McDonald, Qiyuan Yang, Timothy Chen, Siva Karthik Varanasi, Michael LaPorte, Thomas H. Mann, Dan Chen, Filipe Hoffmann, Josephine Ho, April Williams y Diana C. Hargreaves de Salk. Cong Liu, Alexander N. Jambor, Z. Audrey Wang, Jun Wang, Zhen Wang, Jieyuan Liu y Zhiting Hu de UC San Diego; Anamika Battu, Brandon M. Pratt, Fucong Xie, Brian P. Riesenberg, Elisa Landoni, Yanpei Li, Qidang Ye, Daniel Joo, Jarred Green, Zaid Syed, Nolan J. Brown, Matthew Smith, Jennifer Modliszewski, Yusha Liu, Ukrae H. Cho, Gianpietro Dotti, Barbara Savoldo, Jessica E. Thaxton y J. Justin Milner de UNC; Peixiang He, Longwei Liu e Yingxiao Wang de la Universidad del Sur de California; e Yiming Gao de la Universidad de Texas A&M.
El trabajo fue apoyado por los National Institutes of Health (R37AI066232, R01AI123864, R21AI151986, R01CA240909, R01AI150282, R01HG009626, K01EB034321, R01AI177864, R01CA248359, R01CA244361, AI151123, EB029122, GM140929) y la Damon Runyon Cancer Research Foundation.