Un nuevo estudio ha revelado cómo el útero detecta y responde a las fuerzas físicas durante el embarazo y el parto a nivel molecular, identificando las señales físicas que coordinan el proceso del nacimiento.
Investigadores de la Universidad de Kyushu han desarrollado un innovador método computacional, denominado ddHodge, capaz de reconstruir la dinámica compleja de cómo las células deciden su destino. Este enfoque, publicado en Nature Communications, abre nuevas vías para comprender mejor los procesos biológicos involucrados en el desarrollo, la regeneración y las enfermedades.
Comprender cómo una célula en desarrollo elige su camino, diferenciándose por ejemplo en una célula nerviosa o muscular, es un desafío central en la biología y la medicina. Para estudiar estos mecanismos, los científicos suelen recurrir a la secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq), una tecnología que revela qué genes están activos dentro de cada célula individual. Si bien es potente, la scRNA-seq es destructiva, lo que significa que solo proporciona instantáneas únicas de las células, pero no la evolución de sus estados a lo largo del tiempo.
Métodos computacionales como la velocidad del ARN han comenzado a abordar esta limitación al inferir tanto la dirección futura inmediata de una célula como la «velocidad» a la que avanza hacia ella. Sin embargo, el estado de una célula está definido por innumerables genes, situándola en un espacio complejo y multidimensional. Como las técnicas actuales no pueden representar con precisión este espacio completo, lo comprimen a dimensiones mucho menores, perdiendo inevitablemente información importante sobre la geometría de los datos. Como resultado, es imposible evaluar consistentemente la estabilidad de un estado celular, es decir, no se puede distinguir una célula altamente plástica e inestable en un punto de ramificación de una que esté profundamente comprometida y sea estable.
En este contexto, el Profesor Asociado Kazumitsu Maehara de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Kyushu y el Profesor Yasuyuki Ohkawa del Instituto de Bioregulación Médica de la Universidad de Kyushu han desarrollado ddHodge, un método que preserva la geometría y puede reconstruir con mayor precisión la dinámica del estado celular.
«Mi formación es en ciencias estadísticas, y durante mi formación de posgrado, me expuse a HodgeRank, un método utilizado en problemas de clasificación como PageRank», explica Maehara. «Cuando más tarde me trasladé a la investigación en ciencias de la vida, me di cuenta de que la misma idea matemática podría ayudar a interpretar las complejas transiciones multidimensionales en los datos de célula única».
Su técnica se basa en la descomposición de Hodge, un poderoso teorema matemático, que utilizaron para descomponer el movimiento de las células a través de un paisaje de posibles estados en tres componentes fundamentales y medibles. El primero es el gradiente, que es el flujo direccional general a través del paisaje. El residuo contiene los componentes de curvatura y armónicos, que tienen en cuenta los flujos cíclicos o rotacionales y, por lo tanto, pueden revelar procesos repetitivos como el ciclo celular.
«ddHodge puede verse como un esfuerzo por adaptar técnicas y conceptos desarrollados en las ciencias matemáticas modernas, como la geometría diferencial y el cálculo numérico, a las demandas prácticas del análisis de datos de las ciencias de la vida», explica Maehara. El marco propuesto utiliza principios geométricos para aproximar cómo los estados celulares «se mueven» en una estructura de menor dimensión, preservando al mismo tiempo la información de forma incrustada en los datos de alta dimensión, que normalmente se pierde en los métodos estándar que se basan en la reducción de dimensionalidad.
Al aplicar ddHodge a datos de scRNA-seq de aproximadamente 46.000 células embrionarias de ratón, los investigadores encontraron que más del 88% de la dinámica de la expresión génica durante el desarrollo embrionario temprano podría explicarse por el componente de gradiente. Esto corroboró, con datos del mundo real, el concepto de larga data en la biología del desarrollo de que las células se diferencian moviéndose hacia estados estables y divergiendo de los «puntos de ramificación». Además, al centrarse en estos puntos inestables, los investigadores pudieron identificar genes clave que impulsan o mantienen la estabilidad del estado celular a medida que las células se comprometen con una línea celular.
Los investigadores también evaluaron el rendimiento de ddHodge utilizando simulaciones de datos, revelando que incluso cuando se le proporcionaron datos parciales o ruidosos, ddHodge pudo reconstruir de manera confiable la dinámica del estado celular, con alrededor de 100 veces más precisión que otros enfoques convencionales.
En general, ddHodge proporciona una forma confiable de identificar momentos biológicos críticos, como el momento y la ubicación exactos de las decisiones del destino celular. «ddHodge puede describir cuantitativamente, dentro de un espacio de alta dimensión, en qué dirección, con qué rapidez y con qué estabilidad cambian las células. Esperamos que contribuya ampliamente a la comprensión de diversos fenómenos biológicos, incluido el desarrollo embrionario, la regeneración de tejidos y la progresión del cáncer», agrega Maehara. Esta herramienta podría respaldar la detección temprana de estados celulares relevantes para estados de enfermedad o regeneración, así como ayudar a los científicos a analizar conjuntos de datos a gran escala utilizados en las cadenas de descubrimiento de productos farmacéuticos y biotecnológicos.
Cabe destacar que ddHodge tiene muchas aplicaciones potenciales más allá de la biología y la medicina. Los investigadores creen que podría utilizarse para proporcionar información sobre otros procesos complejos que cambian con el tiempo, incluida la degradación de materiales, los patrones climáticos y el comportamiento socioeconómico. Por lo tanto, ddHodge ejemplifica cómo los conceptos de las matemáticas modernas se pueden utilizar para obtener información sobre procesos y sistemas que de otro modo estarían oscurecidos en conjuntos de datos de alta dimensión gigantes.