Guangzhou, China. Fudan University. Qingyi Wei. Departamento de Urología, Centro Oncológico de Shanghái de la Universidad Fudan, Shanghái, China. Dingwei…
La genética podría explicar por qué los fármacos para adelgazar GLP-1 funcionan de forma distinta en cada persona
El uso de agonistas del receptor de GLP-1 (glucagon-like peptide-1), como la semaglutida y la tirzepatida, ha transformado el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, existe una variabilidad considerable en los resultados: mientras que la mayoría de los usuarios en ensayos clínicos pierden más del 10% de su peso corporal y algunos superan el 20%, aproximadamente uno de cada diez pierde menos del 5%, siendo considerados «no respondedores».
Para investigar el origen de estas diferencias, se llevó a cabo un estudio de asociación genómica publicado en la revista Nature, que analizó a 27,885 personas bajo terapia con agonistas del receptor de GLP-1. Los resultados revelan que existen bases genéticas que influyen tanto en la eficacia de la pérdida de peso como en la aparición de efectos secundarios.
Variantes genéticas y eficacia en la pérdida de peso
La investigación identificó una variante de sentido erróneo (missense variant) en el gen GLP1R que se asocia significativamente con una mayor eficacia de estos medicamentos. Específicamente, se espera una pérdida de peso adicional de 0.76 kg por cada copia del alelo de efecto presente en el paciente.
Vínculo entre la genética y los efectos secundarios
La tolerancia a estos fármacos también varía sustancialmente; al menos uno de cada tres usuarios experimenta eventos adversos como náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento. El estudio detectó asociaciones genéticas que explican parte de este riesgo:
- Se identificaron variaciones tanto en el gen GLP1R como en el GIPR vinculadas a la aparición de náuseas o vómitos.
- La asociación con el gen GIPR se restringió exclusivamente a las personas que utilizaban tirzepatida.
Hacia una medicina de precisión en la obesidad
En Estados Unidos, aproximadamente el 40% de los adultos viven con obesidad, una condición crónica que aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2. Hasta hace poco, las estrategias terapéuticas se limitaban principalmente a intervenciones de estilo de vida, como dieta y ejercicio.
Estos hallazgos proporcionan evidencia genética directa de que las variaciones en los genes que son el objetivo de los fármacos contribuyen a la diferencia de respuesta entre personas. Este avance sienta las bases para enfoques de medicina de precisión, permitiendo estratificar a los pacientes según su riesgo de efectos secundarios y la eficacia esperada del tratamiento.
Estudios genómicos recientes han revelado asociaciones generalizadas y complejas en los trastornos psiquiátricos. Investigadores, incluyendo a Grotzinger y su equipo, llevaron a cabo análisis genómicos a gran escala en más de un millón de individuos, abarcando 14 trastornos psiquiátricos de inicio en la infancia y en la edad adulta. Los resultados sugieren una superposición genética significativa entre estos trastornos, a pesar de sus diferencias clínicas.
Esta superposición genética se puede explicar mediante cinco factores genómicos latentes: Compulsivo, Esquizofrenia-Bipolar, Neurodesarrollo, Internalización y Trastornos por Uso de Sustancias. Cada factor agrupa trastornos psiquiátricos que comparten variantes genéticas de riesgo. Dentro de este modelo de cinco factores, se observaron altos niveles de correlación genética entre los factores Esquizofrenia-Bipolar (que incluye esquizofrenia y trastorno bipolar) e Internalización (que comprende depresión mayor, trastorno de estrés postraumático y ansiedad).
El análisis funcional de las variantes genéticas identificadas indica que estas variantes pleiotrópicas están involucradas en procesos tempranos del neurodesarrollo. Específicamente, los genes diana asociados al factor Esquizofrenia-Bipolar se encuentran enriquecidos en neuronas excitatorias. Este estudio proporciona una visión sistemática de las influencias genéticas compartidas y específicas de cada trastorno, lo que podría tener implicaciones importantes para la clasificación de las condiciones psiquiátricas y el desarrollo de terapias basadas en la genética.
Referencia original: Nature https://doi.org/10.1038/s41586-025-09820-3 (2025)