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Salud

Gripe H2N2: ¿Por qué vuelve al radar de alerta pandémica?

by Editora de Salud
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El regreso del virus H2N2: ¿por qué los expertos lo vigilan de cerca?

El virus de la influenza H2N2, responsable de la pandemia de 1957-1958 conocida como «gripe asiática», ha vuelto a aparecer en el radar de los científicos como un posible riesgo para la salud global. Aunque no representa una amenaza inmediata, su reaparición en estudios recientes ha encendido las alarmas sobre la necesidad de reforzar la preparación ante futuras pandemias.

Según expertos citados en News-Medical, el H2N2 es un subtipo del virus de la influenza A que circuló ampliamente en humanos hasta 1968, cuando fue reemplazado por el H3N2. Sin embargo, su presencia en aves y cerdos —reservorios naturales del virus— mantiene viva la posibilidad de que pueda saltar nuevamente a los humanos, especialmente en poblaciones sin exposición previa.

¿Por qué preocupa ahora?

Uno de los principales motivos de alerta es la falta de inmunidad en las generaciones más jóvenes. Quienes nacieron después de 1968 no estuvieron expuestos al H2N2 durante su infancia, lo que los deja vulnerables ante una posible reintroducción del virus. Estudios recientes han demostrado que la primera infección por influenza en la vida deja una «huella inmunológica» duradera, lo que significa que las personas mayores podrían tener cierta protección residual, mientras que los menores de 55 años carecerían de defensas.

Gripe H3N2: qué está pasando, síntomas y por qué preocupa a Europa | El Comercio

Además, la circulación del H2N2 en animales aumenta el riesgo de recombinación genética. Si el virus adquiere mutaciones que faciliten su transmisión entre humanos, podría desencadenar brotes similares a los observados con otros subtipos de influenza, como el H1N1 en 2009.

Preparación y vigilancia

Los sistemas de vigilancia epidemiológica, como los de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), monitorean de cerca la evolución de los virus de influenza en animales y humanos. La detección temprana de casos es clave para evitar una propagación descontrolada.

Preparación y vigilancia
Aunque Mundial de la Salud

En este contexto, los expertos subrayan la importancia de mantener actualizadas las vacunas contra la influenza estacional, que aunque no protegen directamente contra el H2N2, ayudan a reducir la carga de enfermedad y la presión sobre los sistemas de salud. También destacan la necesidad de invertir en investigación para desarrollar vacunas universales que ofrezcan protección contra múltiples subtipos del virus.

Explicación sobre cómo los virus de la influenza pueden recombinarse y saltar entre especies.

¿Qué podemos hacer?

Aunque no hay motivo para el pánico, las autoridades sanitarias recomiendan medidas básicas de prevención que son efectivas contra cualquier virus respiratorio:

  • Lavado frecuente de manos con agua y jabón.
  • Cubrirse la boca al toser o estornudar.
  • Vacunarse contra la influenza estacional.
  • Evitar el contacto cercano con personas enfermas.
  • Mantenerse informado a través de fuentes confiables.

El H2N2 no es el único virus en la mira de los científicos. Otros subtipos, como el H5N1 y el H7N9, también representan riesgos potenciales. Sin embargo, su reaparición en el debate sobre preparación pandémica sirve como recordatorio de que la influenza sigue siendo una amenaza constante y que la vigilancia no debe relajarse.

Mientras la ciencia avanza en la comprensión de estos patógenos, la colaboración global y la inversión en salud pública siguen siendo las mejores herramientas para prevenir futuras crisis sanitarias.

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Salud

Mapping 239 Human-Infective RNA Viruses to Predict Future Outbreaks

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Científicos han mapeado 239 virus de ARN que infectan a los humanos con el objetivo de rastrear y anticipar riesgos futuros de brotes. Este esfuerzo busca identificar patrones y características de estos virus para mejorar la preparación frente a posibles epidemias. El mapeo incluye información sobre su diversidad genética, mecanismos de infección y potencial para saltar entre especies, lo que podría ayudar a detectar amenazas emergentes con mayor antelación. Los investigadores destacan que comprender la evolución y el comportamiento de estos virus es clave para desarrollar estrategias efectivas de vigilancia y respuesta global.

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Salud

Evolución de la leucemia mieloide en niños con síndrome de Down: estudio clave

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Un estudio reciente ha mapeado el origen celular y la evolución temprana de la leucemia en niños con síndrome de Down, revelando que hasta el 30% de ellos presentan una condición preleucémica conocida como mielopoiesis anormal transitoria (TAM) al nacer. Este estado, que ocurre en entre el 15% y el 30% de los casos, representa un riesgo significativamente aumentado de desarrollar leucemia mieloide durante los primeros cinco años de vida. Los investigadores señalan que, aunque se conoce la asociación entre el trisomía 21 y esta predisposición, los mecanismos exactos por los cuales una copia adicional del cromosoma 21 conduce a la TAM y posteriormente a la leucemia aún no están completamente aclarados. Los hallazgos subrayan la importancia de monitorear estrechamente a los recién nacidos con síndrome de Down para detectar signos tempranos de alteraciones hematopoyéticas.

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Salud

Estructura del complejo nucleoproteína-ARN en virus

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El papel del complejo de nucleoproteína-ARN en la síntesis viral

El complejo de nucleoproteína-ARN en diversos virus cumple funciones críticas para la supervivencia del patógeno, ya que se encarga de proteger el ARN genómico y de brindar soporte a la síntesis de ARN viral. Debido a esto, comprender la estructura de este complejo es fundamental.

En el caso del virus de la enfermedad de Borna 1, los genomas de ARN son encapsidados por múltiples copias de la molécula de nucleoproteína viral (N), las cuales forman complejos N-ARN.

Por su parte, el virus sincitial respiratorio posee un complejo de nucleoproteína-ARN que forma una nucleocápside (NC) helicoidal zurda. Esta estructura, que comprende el genoma viral de ARN de sentido negativo, es esencial para que la ARN polimerasa dependiente de ARN del virus pueda llevar a cabo la síntesis de ARN.

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Inhibición de la clusterina: avance contra el adenocarcinoma gástrico cervical

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El adenocarcinoma cervical de tipo gástrico (GAS) es una de las variantes más agresivas de los adenocarcinomas cervicales no asociados al virus del papiloma humano (VPH), y representa un desafío significativo tanto para el diagnóstico como para el tratamiento médico.

Desafíos en el diagnóstico y tratamiento

Debido a que este tipo de cáncer puede originarse en la parte alta del canal cervical, dar resultados negativos en las pruebas de VPH y presentar una apariencia similar a la de las lesiones benignas, el GAS suele ser omitido durante el diagnóstico inicial. Clínicamente, se caracteriza por ser más invasivo, tener una mayor tendencia a la metástasis y estar vinculado a peores tasas de supervivencia en comparación con el adenocarcinoma endocervical de tipo habitual.

Además, los tratamientos estándar, como la quimioterapia y la radioterapia, suelen mostrar una eficacia limitada, y hasta hace poco la base biológica de esta resistencia terapéutica no estaba plenamente clara.

El papel de la clusterina en la progresión del tumor

Investigadores del Hospital de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Fudan, junto con laboratorios relacionados en Shanghái, han identificado un mecanismo clave en el desarrollo de esta enfermedad. En un estudio publicado el 6 de febrero de 2026 en la revista Precision Clinical Medicine, los científicos reportaron que el adenocarcinoma cervical de tipo gástrico desarrolla un programa de estrés distintivo asociado a la clusterina (CLU).

Esta proteína, la clusterina, impulsa la malignidad del tumor, facilita la evasión del sistema inmunológico y promueve la resistencia a la quimioterapia, creando un microambiente tumoral refractario al tratamiento.

Nuevas perspectivas terapéuticas

El estudio, que incluyó la revisión de 172 casos de adenocarcinoma cervical, reveló que la inhibición de la clusterina podría ser una vía efectiva para combatir el GAS. Específicamente, el uso de un agente anti-clusterina denominado OGX-011 mostró potencial para suprimir las características malignas del tumor y, fundamentalmente, sensibilizar la enfermedad al tratamiento con cisplatino.

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Salud

Cáncer: Revelan nueva técnica para analizar la edición genética tumoral

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El cáncer está causado por genes defectuosos, pero lo que también moldea el comportamiento de una célula cancerosa es cómo se recortan y reorganizan las instrucciones de un gen antes de convertirse en las proteínas que mantienen viva a la célula.

Un estudio publicado en Nature Communications revela una nueva forma de medir directamente este proceso de edición, conocido como splicing. Es la primera vez que los científicos han podido obtener una visión clara de cómo los tumores reconfiguran sistemáticamente sus instrucciones genéticas para favorecer el crecimiento y la supervivencia, y podría indicar nuevas formas de controlar la enfermedad.

Como prueba de concepto, los investigadores utilizaron este método en biopsias de tumores sólidos. Identificaron alrededor de 120 posibles nuevos objetivos terapéuticos, moléculas que algún día podrían activarse o desactivarse para restablecer el equilibrio en la maquinaria de edición de las células.

En lugar de contar las partes, nuestro enfoque ha sido comprender el comportamiento, lo que ha abierto una nueva forma de navegar por la biología caótica de un tumor. Es temprano, pero nos proporciona un mapa mucho más claro de dónde buscar nuevas formas de atacar la enfermedad.

Dr. Miquel Anglada Girotto, primer autor del estudio e investigador postdoctoral del Centre for Genomic Regulation

Medir las ediciones en lugar de los editores

Dentro de cada célula, las instrucciones genéticas se copian primero en mensajes temporales. Antes de que se utilicen estos mensajes, la célula corta algunos segmentos y une el resto. Este paso de edición permite que un solo gen cree diferentes mensajes que producen diferentes proteínas, una característica necesaria para la vida compleja.

Casi todos los cánceres secuestran el splicing celular, alterando la forma en que se cortan y pegan los mensajes. Los tumores hacen esto para producir variantes de proteínas que les ayudan a crecer más rápido, esconderse del sistema inmunológico o resistir el tratamiento.

Para comprender este proceso, los científicos suelen medir las moléculas que realizan la edición, también conocidas como factores de splicing. Sin embargo, estos editores celulares pueden ser controlados de muchas maneras ocultas, con su actividad aparentemente sin cambios incluso cuando las propias proteínas están siendo destruidas, modificadas químicamente o trasladadas a diferentes partes de la célula. El resultado suele ser un cuadro confuso que dificulta el progreso en la búsqueda de nuevas formas de controlar la enfermedad.

Un equipo del Centre for Genomic Regulation en Barcelona y la Columbia University abordó este problema invirtiendo la lógica y midiendo las ediciones en sí, en lugar de los editores.

Los investigadores adaptaron una tecnología existente llamada VIPER para medir qué segmentos de un mensaje de un gen se conservan y cuáles se eliminan. Estos patrones actúan como huellas dactilares en los mensajes genéticos, revelando qué fuerzas de edición estaban realmente activas, independientemente de cómo se regulen los editores.

La técnica puede utilizarse con datos de secuenciación de ARN, que están ampliamente disponibles. Esto significa que la técnica puede aplicarse a miles de muestras existentes sin necesidad de nuevos experimentos.

Dos programas ocultos del cáncer

Los investigadores aplicaron VIPER a alrededor de 10.000 biopsias de tumores de 14 tipos diferentes de cáncer en The Cancer Genome Atlas, una base de datos pública. Cada biopsia se emparejó con muestras de tejido sano para su comparación.

Encontraron dos amplios programas de edición celular que aparecieron repetidamente en todos los tipos de cáncer. Un programa se comportó como un acelerador, volviéndose más activo en los tumores y asociándose con peores resultados para los pacientes. El otro se comportó como un freno, perdiendo fuerza en el cáncer y asociándose con una mejor supervivencia.

Este descubrimiento sugiere que los cánceres, a pesar de su diversidad, comparten estrategias comunes de edición celular que han permanecido ocultas a la investigación que se centra únicamente en los genes.

Cuando los investigadores buscaron características biológicas que ayudaran a inclinar el equilibrio de edición de una célula hacia el cáncer, encontraron alrededor de cien candidatos. Entre los más destacados se encontraba un gen llamado FUS, más conocido por su papel en las afecciones neurológicas. Aunque no se ha estudiado ampliamente en la investigación del cáncer, su fuerte señal predictiva sugiere que podría merecer una atención más estrecha.

Las implicaciones se extienden más allá del cáncer. Debido a que la técnica se centra en el resultado de la edición genética en lugar de la causa específica, podría aplicarse a muchas enfermedades en las que las células alteran la forma en que ensamblan sus instrucciones.

«Comenzamos con el cáncer porque los datos estaban disponibles, pero el enfoque podría funcionar para cualquier enfermedad en la que las células cambien la forma en que editan sus mensajes, incluidas las enfermedades neurológicas o las enfermedades inmunitarias», concluye el Dr. Anglada Girotto.

Fuente:

Center for Genomic Regulation

Referencia del artículo:

Anglada-Girotto, M., et al. (2026). Exon inclusion signatures enable accurate estimation of splicing factor activity. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-69642-3. https://www.nature.com/articles/s41467-026-69642-3.

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Salud

Resistencia al cáncer de mama: Predicción genética y nuevas terapias

Cáncer de mama: Claves genéticas para evitar la resistencia a fármacos

Mutaciones BRCA2 y resistencia a CDK4/6: Avances en el tratamiento

HRD y cáncer de mama: Nueva estrategia contra la resistencia a terapias

EvoPAR-Breast01: Ensayo clínico contra la resistencia en cáncer de mama

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Investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSK) han realizado un importante descubrimiento sobre cómo las mutaciones genéticas en pacientes con cáncer de mama pueden interactuar y generar resistencia a ciertos fármacos llamados inhibidores de CDK4/6. Este hallazgo, publicado en la revista Nature, sugiere una nueva estrategia para predecir y prevenir la resistencia a terapias específicas basándose en el perfil genético del tumor.

Esto representa un gran avance en la comprensión y predicción del comportamiento del cáncer en respuesta al tratamiento.

Pedram Razavi, MD, PhD, Médico-Científico, Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering

El Dr. Razavi lideró el estudio junto con el médico-científico Sarat Chandarlapaty, MD, PhD. El primer autor del estudio fue Anton Safonov, MD, médico-científico del Programa de Traslación en Cáncer de Mama de MSK.

“Hasta donde sabemos, este es el primer ejemplo que demuestra que un análisis genómico completo del cáncer de mama, incluyendo alteraciones heredadas y específicas del tumor, puede predecir el mecanismo biológico preciso de la resistencia antes de que comience la terapia”, añadió el Dr. Razavi.

Predicción de la pérdida de genes y la resistencia a la terapia contra el cáncer de mama

Muchos pacientes con cáncer de mama eventualmente desarrollan resistencia a las combinaciones de inhibidores de CDK4/6. Sin embargo, alrededor del 10 por ciento lo hace de una manera específica: sus células cancerosas pierden un gen protector llamado RB1. El nuevo estudio identificó dos señales de advertencia antes del tratamiento que podrían indicar el desarrollo de resistencia:

  • Problemas en la reparación del ADN, especialmente uno llamado deficiencia de recombinación homóloga (HRD), donde las células cancerosas no pueden reparar correctamente el ADN dañado.
  • La composición genética inicial del tumor, que puede ayudar a los médicos a predecir qué cánceres podrían perder el gen RB1.

Estos hallazgos abren el camino para identificar tumores de alto riesgo y guiar decisiones de tratamiento más personalizadas.

Basándose en este descubrimiento, se está llevando a cabo un ensayo clínico global, aleatorizado y de fase 3 llamado EvoPAR-Breast01 para probar un nuevo enfoque en el tratamiento inicial de las pacientes, reemplazando los inhibidores de CDK4/6 con terapias dirigidas a la HRD. Las pacientes que participan en el ensayo han sido diagnosticadas recientemente con cáncer de mama metastásico ER-positivo y HRD-positivo.

“Los cánceres no tienen formas infinitas de escapar al tratamiento”, afirma el Dr. Razavi. “Tienen uno o dos trucos, y esos trucos a menudo están determinados por sus características genéticas heredadas o específicas del tumor. Si podemos predecir sus capacidades, podemos interceptarlos antes de que ocurra la resistencia. Eso es lo que estamos tratando de hacer en este ensayo: predecir el mecanismo de resistencia y, con suerte, mejorar los resultados para nuestras pacientes”.

Hallazgos clave

La investigación involucró el análisis de datos de más de 5.800 pacientes con cáncer de mama de MSK para comprender cómo los cambios genéticos heredados (germinales) y adquiridos (somáticos) afectan el crecimiento y la respuesta al tratamiento de un tumor de mama. Este análisis reveló:

  • Las pacientes que nacen con mutaciones en el gen BRCA2 tienen más probabilidades de tener mutaciones adicionales en otro gen llamado RB1.
  • Estas pacientes no responden bien al tratamiento estándar basado en inhibidores de CDK4/6.
  • Los tumores que portan solo una copia del gen RB1 antes de comenzar el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 tienen muchas más probabilidades de desarrollar una pérdida completa de RB1.
  • Los defectos subyacentes en la reparación del ADN, especialmente la HRD, impulsan aún más el mecanismo de resistencia.
  • En modelos preclínicos respaldados por datos clínicos, los fármacos llamados inhibidores de PARP mostraron mejores resultados que los inhibidores de CDK4/6 en tumores con HRD.
  • Es importante destacar que algunos tumores desarrollaron “mutaciones de reversión” que restauraron la función de reparación del ADN. Una vez que se revierte la HRD, estos tumores pueden recuperar la sensibilidad a los inhibidores de CDK4/6. Esto sugiere que el uso temprano de inhibidores de PARP no solo puede mejorar los resultados iniciales, sino que también puede restaurar potencialmente la respuesta a los inhibidores de CDK4/6 más adelante.

Antecedentes e resultados de la investigación

Esta investigación forma parte de un esfuerzo más amplio de MSK para anticipar y contrarrestar la resistencia al tratamiento del cáncer de mama, liderado por el Dr. Razavi, el Dr. Chandarlapaty y otros expertos de MSK de muchas disciplinas.

Desde 2018, los esfuerzos de investigación liderados por el Dr. Chandarlapaty y el Dr. Razavi han descubierto múltiples mecanismos por los cuales los cánceres de mama desarrollan resistencia a los inhibidores de CDK4/6, incluida la pérdida de la función de RB1 y las alteraciones en otro supresor tumoral, TP53.

En este último estudio, los investigadores encontraron que heredar una mutación en el gen BRCA2 (y ciertos otros genes vinculados a la HRD) puede causar problemas de ADN que hacen que sea más probable que el gen RB1 también mute. Esto explica por qué estas pacientes no responden bien a los inhibidores de CDK4/6: perder ambos genes supresores tumorales es como un automóvil con los frenos fallidos estrellándose contra una barrera.

Además, los investigadores demostraron que la reparación defectuosa del ADN a través de la HRD aumenta de forma independiente la probabilidad de adquirir alteraciones en RB1. Para extender la analogía, esto es como un automóvil con una línea de freno desgastada: puede parecer funcional al principio, pero es particularmente vulnerable a fallar bajo estrés.

“Este estudio nos brinda la oportunidad de abordar la resistencia a los fármacos de forma proactiva, en lugar de reactiva”, afirma el Dr. Safonov. “Esto nos permitirá mantenernos un paso por delante del cáncer de mama al obtener la capacidad de echar un vistazo a sus ‘planes de batalla”.

En una serie de experimentos de laboratorio realizados en el laboratorio del Dr. Chandarlapaty, la co-primera autora Minna Lee, MD, utilizó modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con cáncer de mama mutado en BRCA2. Descubrió que los inhibidores de CDK4/6 no funcionaban tan bien en estos tumores, que eran propensos a perder el gen RB1 durante el tratamiento.

Estos resultados de laboratorio confirmaron y explicaron lo que los médicos estaban observando en las pacientes: había una razón biológica por la que estos tratamientos fallaban. Es importante destacar que, en colaboración con socios de investigación internacionales, el equipo demostró que los inhibidores de PARP funcionaban constantemente mejor que los inhibidores de CDK4/6 en tumores con HRD positivo.

La evidencia de laboratorio respaldó firmemente la administración inicial de inhibidores de PARP a pacientes con problemas de reparación del ADN (HRD positivo) en lugar de inhibidores de CDK4/6.

La convergencia de la evidencia genómica, de laboratorio y clínica condujo a una rápida aprobación para lanzar el ensayo clínico global de fase 3 EvoPAR-Breast01.

“Esto destaca la fortaleza de nuestro programa y cómo podemos traducir rápidamente nuestros hallazgos a un ensayo clínico potencialmente cambiante en la práctica”, afirma el Dr. Razavi. “No hay muchos ejemplos en los que los datos traslacionales sean lo suficientemente convincentes como para pasar directamente a un estudio de fase 3 sin desarrollar evidencia clínica anterior”.

“Este estudio subraya la importancia crítica de integrar las observaciones clínicas con el modelado de laboratorio riguroso”, afirma el Dr. Chandarlapaty. “La capacidad de probar hipótesis generadas a partir de datos en modelos derivados de pacientes y líneas celulares diseñadas nos permite ir más allá de la correlación y establecer la causalidad biológica. Esto nos da la confianza para diseñar ensayos que cambien significativamente la atención al paciente”.

El ensayo evaluará si la combinación del fármaco inhibidor de PARP altamente selectivo saruparib y la terapia hormonal camizestrant es más eficaz que los tratamientos con inhibidores de CDK4/6 y terapia hormonal estándar.

Socios de investigación esenciales

El Dr. Razavi y el equipo de MSK expresaron su sincero agradecimiento a los miles de pacientes que han participado en los programas de investigación traslacional de MSK. Su disposición a contribuir con datos clínicos y genómicos hizo posible este trabajo y permitió a los investigadores traducir los descubrimientos biológicos en enfoques de tratamiento más informados.

El equipo está especialmente agradecido a una paciente que participó a través del Programa de Último Deseo de MSK, un programa rápido de autopsia de investigación que recopila y almacena muestras de tejido para promover el descubrimiento científico.

“Una de mis pacientes me llamó al hospital cerca del final de su vida para discutir algo importante”, recuerda el Dr. Razavi. “Desafortunadamente, cuando llegué, ya estaba inconsciente, pero sus padres me dijeron que había dicho: ‘Sé que está investigando esto y quiero ayudar, incluso después de mi muerte’. Las muestras de tumor que finalmente proporcionó, y los modelos derivados de ellas, resultaron ser fundamentales para validar nuestros hallazgos y hacer realidad este estudio”.

El Dr. Razavi también enfatizó que la sólida colaboración académica-industrial es esencial para el éxito. “Estamos agradecidos a nuestros colaboradores de AstraZeneca por reconocer la solidez de nuestra evidencia científica y por su disposición a avanzar decididamente con esta estrategia en un ensayo global de fase 3”, dijo. “Las asociaciones como esta son fundamentales para llevar nuestros descubrimientos científicos a los pacientes de manera eficiente y responsable”.

Puntos clave

  • La investigación realizada por MSK ha revelado información significativa sobre cómo ciertas alteraciones genéticas heredadas y específicas del tumor pueden impulsar la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 en el cáncer de mama metastásico.
  • Las pacientes con mutaciones heredadas en el gen BRCA2 tienen más probabilidades de desarrollar mutaciones adicionales en el gen RB1. Estas pacientes a menudo no responden bien a los inhibidores de CDK4/6.
  • Los tumores que portan una sola copia de RB1 antes del tratamiento tienen muchas más probabilidades de desarrollar una pérdida completa de RB1 debido a la terapia con inhibidores de CDK4/6.
  • Basándose en estos hallazgos, los investigadores proponen que las pacientes con cáncer de mama con tumores HRD positivos, incluidas muchas con mutaciones en BRCA1, BRCA2 o PALB2, deben ser tratadas con inhibidores de PARP en lugar de inhibidores de CDK4/6 como terapia inicial para retrasar o incluso prevenir la resistencia.
  • El ensayo EvoPAR-Breast01, que actualmente está reclutando pacientes, tiene como objetivo probar esta nueva estrategia de primera línea.

Fuente:

Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering

Referencia del diario:

Safonov, A., et al. (2026). Homologous recombination deficiency and hemizygosity drive resistance in breast cancer. Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10197-0. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10197-0.

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Salud

IA Detecta Fibrosis Hepática y Cirrosis con Biopsia Líquida

by Editora de Salud
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Investigadores del Kimmel Cancer Center de Johns Hopkins informan que una prueba de biopsia líquida basada en inteligencia artificial (IA) que utiliza patrones de fragmentación del ADN libre de células (cfDNA) en todo el genoma y paisajes de repetición, puede detectar la fibrosis y la cirrosis hepática en etapas tempranas, y también podría revelar señales de una mayor carga de enfermedad crónica.

La investigación, apoyada en parte por los Institutos Nacionales de la Salud, y cuyos hallazgos fueron publicados el 4 de marzo en Science Translational Medicine, representa la primera vez que esta tecnología de fragmentoma, inicialmente estudiada en cáncer, se aplica sistemáticamente a la detección de afecciones crónicas no cancerosas.

Las biopsias líquidas basadas en cfDNA han demostrado éxito en la detección de cáncer, pero su potencial en otras enfermedades ha permanecido en gran medida inexplorado. En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron la secuenciación del genoma completo para analizar los fragmentomas de cfDNA de 1,576 personas con enfermedades hepáticas y otras comorbilidades, examinando el ADN de todo su genoma. Examinaron el tamaño de los fragmentos y cómo se distribuían por todo el genoma, incluidas regiones repetitivas previamente no caracterizadas, para buscar signos de enfermedad.

En cada análisis, se evaluaron aproximadamente 40 millones de fragmentos que abarcan miles de regiones genómicas, una cantidad de datos superior a la de casi cualquier otra prueba de biopsia líquida. Se utilizaron algoritmos de aprendizaje automático para analizar estos grandes volúmenes de datos e identificar firmas de fragmentación específicas de la enfermedad. Esta tecnología de IA permitió al equipo centrarse en los patrones más informativos y desarrollar un sistema de clasificación que detectó la enfermedad hepática temprana, la fibrosis avanzada y la cirrosis con alta sensibilidad.

Esto se basa directamente en nuestro trabajo anterior con el fragmentoma en cáncer, pero ahora utilizando la IA y los perfiles de fragmentación del ADN libre de células en todo el genoma para centrarnos en las enfermedades crónicas. Para muchas de estas enfermedades, la detección temprana podría marcar una gran diferencia, y la fibrosis hepática y la cirrosis son ejemplos importantes. La fibrosis hepática es reversible en sus primeras etapas, pero si no se detecta, puede progresar a cirrosis y, en última instancia, aumentar el riesgo de cáncer de hígado.

Victor Velculescu, M.D., Ph.D., codirector del programa de genética del cáncer y epigenética del Kimmel Cancer Center de Johns Hopkins y coautor principal del estudio.

A diferencia de otras tecnologías de biopsia líquida que buscan mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer, el fragmentoma analiza cómo se cortan, empaquetan y distribuyen los fragmentos de ADN en todo el genoma, lo que es aplicable a enfermedades más allá del cáncer, incluidas las afecciones subyacentes que eventualmente pueden conducir al desarrollo del cáncer, explican el equipo, que también fue codirigido por Robert Scharpf, Ph.D., profesor de oncología, y Jill Phallen, Ph.D., profesora asistente de oncología.

«El hecho de que no estemos buscando mutaciones individuales es lo que hace que este estudio sea tan poderoso», afirma Akshaya Annapragada, estudiante de medicina y doctorado que trabaja en el laboratorio de Velculescu. «Estamos analizando todo el fragmentoma, que contiene una gran cantidad de información sobre el estado fisiológico de una persona. La escala de estos datos, junto con el aprendizaje automático, permite el desarrollo de clasificadores específicos para muchas condiciones de salud diferentes».

Se estima que 100 millones de personas en los Estados Unidos tienen afecciones hepáticas que las ponen en alto riesgo de cirrosis y cáncer, según Velculescu. Sin embargo, señala que los marcadores sanguíneos existentes para la fibrosis tienen una sensibilidad limitada, especialmente en las primeras etapas de la enfermedad. Las pruebas de sangre actuales no detectan la fibrosis temprana y solo detectan la cirrosis aproximadamente la mitad de las veces, mientras que las herramientas de imagen disponibles requieren equipos especializados de ultrasonido o resonancia magnética, que pueden no ser accesibles para todos los pacientes.

«Muchas personas en riesgo no saben que tienen una enfermedad hepática», dice Velculescu. «Si podemos intervenir antes, antes de que la fibrosis progrese a cirrosis o cáncer, el impacto podría ser sustancial».

En algunos casos, dice, la detección temprana de estas condiciones precursoras podría tener un impacto aún mayor, alertando a los médicos sobre afecciones tratables que, mediante la intervención, podrían prevenir el desarrollo del cáncer.

El origen del estudio se remonta a un estudio de fragmentoma de cáncer de hígado de 2023 publicado en Cancer Discovery por Velculescu y su equipo. Al analizar a pacientes con cáncer de hígado, el equipo observó a personas con fibrosis o cirrosis cuyos perfiles de fragmentación parecían en gran medida normales, pero mostraban señales sutiles de cambios relacionados con la enfermedad. Esa observación impulsó una investigación centrada en el fragmentoma de la fibrosis y la cirrosis hepática para descubrir los patrones específicos de la enfermedad utilizados en el estudio actual.

En una cohorte de 570 personas que presentaban sospechas de enfermedades graves, el equipo desarrolló un índice de comorbilidad de fragmentación que distinguió a las personas con puntuaciones altas y bajas en el índice de comorbilidad de Charlson, una herramienta común utilizada por médicos e investigadores para estimar cómo otras afecciones de salud pueden afectar el riesgo de muerte de una persona. El índice de fragmentoma predijo de forma independiente la supervivencia general y, en algunos análisis, demostró ser más específico que los marcadores inflamatorios tradicionales. Los investigadores también encontraron que algunas firmas de fragmentación específicas se correlacionaron con peores resultados clínicos.

«El fragmentoma puede servir como base para construir diferentes clasificadores para diferentes enfermedades, y lo importante es que estos clasificadores son específicos de la enfermedad y no reaccionan de forma cruzada», dice Annapragada. «Un clasificador de fibrosis hepática es distinto de un clasificador de cáncer. Esta es una prueba única y específica de la enfermedad construida sobre la misma plataforma subyacente».

Además de la enfermedad hepática, el estudio examinó a una población con alto riesgo de otras afecciones. Los investigadores también detectaron señales fragmentómicas asociadas con afecciones cardiovasculares, inflamatorias y neurodegenerativas. Los investigadores señalan que el estudio no incluyó suficientes participantes para desarrollar clasificadores específicos de la enfermedad para cada una de estas afecciones, sino que sugieren una aplicación más amplia, que será uno de los focos de la investigación en curso.

Los investigadores señalan que el ensayo de fibrosis hepática descrito en el estudio es un prototipo y aún no es una prueba clínica. Dicen que los próximos pasos incluyen el desarrollo y la validación adicionales del clasificador de enfermedades hepáticas, así como la exploración de firmas de fragmentoma en otras afecciones crónicas.

Fuente:

Referencia del diario:

Annapragada, A. V., et al. (2026). Cell-free DNA fragmentomes for noninvasive detection of liver cirrhosis and other diseases. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.adw2603. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw2603

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Salud

Opción 1 (más general):

Cáncer: ADN parasitario desestabiliza el genoma

Opción 2 (más específica):

L1: Fragmentos de ADN y evolución del cáncer

Opción 3 (enfoque en la investigación):

Nuevo estudio revela papel del ADN "saltarín" en el cáncer

Opción 4 (énfasis en la detección temprana):

Cáncer: Claves genéticas para detección y tratamiento precoz

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Un estudio publicado hoy en la revista Science revela cómo fragmentos de ADN humano que se «saltan» de un lugar a otro en el genoma, un tipo de parásito genético, desestabilizan el genoma del cáncer. Los genomas inestables son un terreno fértil para la evolución del cáncer, brindando a las células malignas más oportunidades para crecer, adaptarse y evadir el tratamiento.

Los investigadores analizaron secuencias genómicas de tumores con una actividad inusualmente alta de elementos LINE-1 (L1), fragmentos de ADN que se copian a sí mismos y pegan esa copia en otras ubicaciones dentro del genoma.

Anteriormente se pensaba que estos elementos eran una fuente de mutaciones locales que interrumpían ocasionalmente genes individuales al insertarse en el lugar equivocado. Ahora, los investigadores han encontrado evidencia de que la actividad de L1 también puede impulsar modificaciones arquitectónicas a gran escala que generan caos genómico.

«Los genomas del cáncer están más influenciados por estos fragmentos de ADN parásitos de lo que pensábamos», explica el profesor José Tubio, investigador del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidade de Santiago de Compostela (USC) y coordinador del estudio.

Los hallazgos desafían la idea largamente sostenida de que la actividad de L1 es un subproducto de un genoma del cáncer ya caótico. En lugar de aparecer solo en etapas avanzadas del cáncer, el estudio encontró que dos de cada tres (65%) eventos L1 ocurrieron en las primeras etapas de la evolución del tumor.

Este descubrimiento podría ayudar a explicar cómo el cáncer remodela el genoma, y viceversa, en las primeras etapas de la enfermedad, lo que podría conducir a nuevas estrategias para la detección y el tratamiento tempranos.

El siguiente enfoque debería ser comprender cuándo y dónde la actividad de L1 altera el equilibrio y cómo podemos dirigirla terapéuticamente.

Dr. Bernardo Rodriguez-Martin, investigador del Centre for Genomic Regulation en Barcelona y uno de los principales autores del estudio.

El legado de antiguos ‘parásitos del ADN’

Los elementos L1 son antiguos «autostopistas» genéticos. Se consideran secuencias de ADN parásitas porque casi todos son neutrales o perjudiciales para el organismo huésped, existiendo para promover su propia replicación a través de un proceso llamado retrotransposición.

Durante millones de años de evolución de los mamíferos, los elementos L1 se han amplificado en el genoma. Hay aproximadamente 500.000 copias que constituyen el 17% del genoma humano, pero la mayoría son fósiles genómicos que permanecen inactivos. En promedio, cada individuo tiene una pequeña fracción, entre 150 y 200 elementos L1, que aún pueden saltar e insertarse en nuevas ubicaciones genómicas.

La retrotransposición de L1 se sabe que es un proceso mutacional frecuente en diferentes tipos de cáncer, incluidos los tumores de cabeza y cuello, pulmón y colorrectales. Evidencias tempranas han demostrado que estos eventos ayudan a los tumores a crecer y adaptarse al producir aberraciones genómicas que afectan a los genes del cáncer.

Hasta ahora, no estaba claro cómo los elementos L1 interrumpen los genomas, y en qué medida lo hacen en la salud o la enfermedad, ya que gran parte de lo que podían ver los científicos dependía de una tecnología llamada secuenciación de ADN de lectura corta. Esta tecnología tiene dificultades para reconstruir cómo los elementos L1 alteran la arquitectura del genoma.

Para superar esta limitación, los investigadores utilizaron una nueva tecnología llamada secuenciación de lectura larga. Por primera vez, esto les permitió ver los cambios completos que los elementos L1 realizan en la estructura del genoma del cáncer, incluidas las deleciones, las translocaciones y otras reorganizaciones de la secuencia de ADN.

Uno de cada 40 saltos reconfigura el genoma

Los investigadores seleccionaron diez tumores con alta actividad de L1 para una secuenciación en profundidad: cinco carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, cuatro carcinomas de células escamosas de pulmón y un adenoma colorrectal. Encontraron un total de 6.418 eventos de retrotransposición, con variación entre los tipos de cáncer.

La gran mayoría de los eventos de «copiar y pegar» encontrados fueron inserciones, donde los elementos L1 insertan una copia de sí mismos en la secuencia de ADN en otras ubicaciones, alterando la longitud del genoma. Estos eventos pueden interrumpir la función de un gen, pero la mayoría de las inserciones están truncadas y, por lo tanto, es poco probable que vuelvan a saltar.

Entre estos miles de casos, el equipo también identificó 152 instancias en las que L1 creó reorganizaciones estructurales a gran escala, con una tasa de incidencia de 1 de cada 40 para tumores con alta actividad de L1 y 1 de cada 60 para tumores con menor actividad. Estos cambios en la arquitectura del genoma son mucho más dramáticos y disruptivos, lo que los convierte en posibles impulsores del desarrollo del cáncer.

«En el papel, 152 puede no parecer un número enorme. Pero cuando se observan solo diez tumores, es extraordinariamente alto», dice Rodriguez-Martin.

Este hallazgo refuerza los argumentos para utilizar la secuenciación de lectura larga en casos en los que las pruebas estándar no pueden explicar el comportamiento de un tumor, ya que la secuenciación de lectura corta no detectaría el posible mecanismo de acción.

«Tres cuartas partes de estas reorganizaciones a gran escala habrían pasado desapercibidas para las tecnologías de secuenciación de lectura corta. Sin embargo, esperamos que el precio de la secuenciación de lectura larga se reduzca aproximadamente a la mitad este año, lo que significa que este tipo de análisis estructural profundo no permanecerá como algo especializado por mucho tiempo», dice el Dr. Rodriguez-Martin.

Las reorganizaciones estructurales tuvieron muchos mecanismos de acción diferentes, incluido un intercambio de ADN entre cromosomas que era desconocido para la ciencia hasta ahora. Los investigadores plantean la hipótesis de que esto puede deberse a dos eventos L1 separados que ocurren aproximadamente al mismo tiempo en diferentes cromosomas, cada uno intercambiando aproximadamente la misma cantidad de ADN en un intercambio equilibrado que llaman translocación recíproca.

«Es como si dos páginas diferentes de un libro se rasgaran simultáneamente y se intercambiaran fragmentos entre sí. Los elementos L1 se comportan como pegamento que une ambas páginas», explica Sonia Zumalave, la primera autora del estudio.

Nuevas pistas sobre las etapas tempranas de la formación del tumor

Un hito frecuente en las primeras etapas de la formación del tumor es un evento de duplicación del genoma completo, que ocurre cuando una célula cancerosa duplica accidentalmente todo su conjunto de cromosomas. La duplicación del genoma completo ocurrió una mediana de 4,77 años antes del diagnóstico de los tumores utilizados en el estudio.

Los investigadores encontraron que la mayoría de la actividad de L1 precedió al evento de duplicación del genoma completo, lo que significa que la retrotransposición puede ser un proceso mutacional temprano. Esto sugiere que la actividad de L1 es un contribuyente mayor al caos genómico que precede a la formación del cáncer de lo que se pensaba.

En un experimento complementario, el estudio encontró que los promotores de los eventos L1 suelen estar menos metilados en los tumores que en el tejido no tumoral cercano, un patrón consistente con la idea de que los cambios epigenéticos en el genoma humano podrían despertar secuencias de ADN parásitas latentes.

El estudio tiene limitaciones. Sus resultados se basan en un conjunto deliberadamente elegido de cánceres con actividad L1 extrema para que los científicos pudieran detectar mecanismos raros que serían invisibles en muestras con menor actividad, lo que significa que los hallazgos pueden no aplicarse a otros tipos de tumores.

El estudio fue realizado por el Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidade de Santiago de Compostela en colaboración con el Centre for Genomic Regulation (CRG) en Barcelona, Université Côte d’Azur en Francia, el Francis Crick Institute en el Reino Unido y la Universidad de Texas MD Anderson Cancer centre en los Estados Unidos.

Fuente:

centre for Genomic Regulation

Referencia del diario:

DOI: 10.1126/science.aee4513

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Tecnología

Neanderthales y humanos: el amor explica la pérdida de ADN neandertal en el cromosoma X

by Editor de Tecnologia
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El genoma humano es un registro rico y complejo de migraciones, encuentros y herencia escrito a lo largo de miles de milenios. En este mes de febrero, en medio del intercambio de flores y tarjetas, investigaciones genómicas realizadas por miembros del laboratorio de Sarah Tishkoff en la Universidad de Pensilvania están revisando un capítulo particularmente íntimo, sugiriendo que los antiguos patrones de apareamiento entre humanos modernos y neandertales moldearon por qué el ADN neandertal es en gran medida inexistente en el cromosoma X humano.

«En nuestros cromosomas X, tenemos estas áreas vacías de ADN neandertal que llamamos ‘desiertos neandertales'», explica Alexander Platt, científico investigador senior en el Laboratorio Tishkoff. «Durante años, simplemente asumimos que estos desiertos existían porque ciertos genes neandertales eran biológicamente ‘tóxicos’ para los humanos, como suele ocurrir cuando las especies divergen, por lo que pensamos que los genes podrían haber causado problemas de salud y probablemente fueron eliminados por la selección natural».

Ahora, Tishkoff y su equipo han descubierto una explicación más social.

En un artículo publicado en Science, su análisis de los genomas neandertales y humanos modernos sugiere que las preferencias de apareamiento de larga data, en lugar de la incompatibilidad genética, moldearon qué secuencias de ADN neandertal persistieron en los humanos modernos y cuáles se perdieron gradualmente. Sus hallazgos revelan el papel de las interacciones sociales en la configuración del genoma humano, desafiando la idea de que la evolución humana fue impulsada únicamente por la supervivencia del más apto.

«Encontramos un patrón que indica un sesgo sexual: el flujo de genes ocurrió predominantemente entre machos neandertales y hembras humanas anatómicamente modernas», afirma Platt, co-primer autor del artículo, lo que resultó en la pérdida de ADN neandertal en los cromosomas X de los humanos modernos.

«Hace aproximadamente 600.000 años, los ancestros de los humanos anatómicamente modernos y su especie más cercana, los neandertales, divergieron, formando dos grupos distintos», explica Tishkoff, la David and Lyn Silfen University Professor en Genética y Biología en la Perelman School of Medicine y la School of Arts & Sciences. «Nuestros ancestros evolucionaron en África, mientras que los ancestros de los neandertales evolucionaron y se adaptaron a la vida en Eurasia. Pero esa separación no fue permanente».

A lo largo de cientos de miles de años, agrega, las poblaciones humanas migraron a territorios neandertales y viceversa, y cuando estos grupos se encontraron, se aparearon, intercambiando segmentos de ADN.

Para determinar si los cromosomas X neandertales contienen alelos de humanos, el equipo identificó ADN humano moderno preservado en tres neandertales -Altai, Chagyrskaya y Vindija- y comparó este conjunto de datos con uno de genomas africanos diversos, un grupo de control que históricamente nunca se ha encontrado con un neandertal.

«Lo que encontramos fue un desequilibrio sorprendente», dice Daniel Harris, un investigador asociado en el laboratorio Tishkoff y co-primer autor. «Si bien los humanos modernos carecen de cromosomas X neandertales, los neandertales tenían un 62% más de ADN humano moderno en sus cromosomas X en comparación con sus otros cromosomas».

Esta inversión especular fue su respuesta. Si las dos especies fueran biológicamente incompatibles, el ADN humano moderno también debería faltar en los cromosomas X neandertales. Pero debido a que el equipo encontró una abundancia de ADN humano en los cromosomas X neandertales, pudieron descartar la incompatibilidad reproductiva o las interacciones genéticas tóxicas como la barrera.

La explicación restante, argumenta el equipo, radica en el apareamiento sesgado por sexo.

Debido a que las hembras portan dos cromosomas X y los machos solo uno, la dirección del apareamiento es importante. Si los machos neandertales se emparejaron con más frecuencia con las hembras humanas modernas, menos cromosomas X neandertales ingresarían al acervo genético humano, y más cromosomas X humanos ingresarían a las poblaciones neandertales.

Los modelos matemáticos confirmaron que este sesgo podría reproducir los patrones genéticos observados. Otras posibilidades, como la migración sesgada por sexo, podrían teóricamente producir resultados similares, pero solo a través de escenarios complejos y cambiantes que variaron en el tiempo y la geografía.

«Las preferencias de apareamiento proporcionaron la explicación más simple», afirma Platt.

Con el «quién» y el «cómo» de estos antiguos encuentros establecidos, el equipo ahora está dirigiendo su atención al «por qué», investigando si comparaciones genéticas similares, específicamente la proporción de diversidad entre los cromosomas X y los autosomas, pueden revelar la dinámica de género de la sociedad neandertal, como si las hembras se quedaban con sus familias de origen mientras los machos migraban a nuevos grupos.

Al mapear estas antiguas interacciones, el laboratorio espera iluminar aún más las complejas vidas sociales de los parientes evolutivos más cercanos del ser humano.

Fuente:

University of Pennsylvania

Referencia del diario:

DOI: 10.1126/science.aea6774

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