Investigadores han descubierto los mecanismos detrás de tres subtipos únicos de gliomas de alto grado con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MMR). Estos hallazgos proporcionan una comprensión más clara de cómo se desarrollan estos tumores, explican por qué los pacientes responden de manera diferente a la inmunoterapia y ya están ayudando a guiar terapias más precisas.
Los gliomas de alto grado son un grupo de tumores cerebrales agresivos y uno de los más mortales en niños y adultos jóvenes. En algunos niños, estos tumores son impulsados por una deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MMRD), que se caracteriza por una hipermutación (un gran y rápido número acumulativo de mutaciones en las células tumorales) y resistencia a los tratamientos estándar como la quimioterapia y la radiación.
Los tumores impulsados por la deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento se conocen como gliomas de alto grado con deficiencia primaria en la reparación de errores de emparejamiento (priMMRD-HGG). Debido a que los priMMRD-HGG tienen un alto número de mutaciones, el tratamiento ha cambiado hacia la inmunoterapia, que utiliza el propio sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer al atacar las células cancerosas.
Si bien la inmunoterapia ha mejorado las tasas de supervivencia, los clínicos han observado tres tipos de respuestas al tratamiento entre los pacientes, así como diferencias en las imágenes y la edad de inicio.
Publicado en Nature Genetics, el estudio fue liderado por el Dr. Uri Tabori y un equipo de investigadores, incluidos los Dres. Anirban Das y Cynthia Hawkins, del Hospital para Niños Enfermos (SickKids), trabajando con clínicos y científicos para analizar datos genómicos y clínicos de priMMRD-HGG para comprender mejor estas diferencias.
Los hallazgos revelan tres vías moleculares distintas que se alinearon con las observaciones clínicas y proporcionan la base para terapias más dirigidas, así como la esperanza de un posible objetivo para el futuro desarrollo de vacunas.
“Esta rara población de gliomas con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento ofrece información única sobre cómo la inestabilidad del genoma impulsa todos los gliomas y ya está conduciendo a nuevas estrategias de tratamiento y ensayos clínicos para los pacientes”, explica Nicholas Fernandez, primer autor y becario de investigación en el Laboratorio Tabori.
Subgrupos de tumores pri-MMRD
Utilizando una cohorte global única de pacientes del Consorcio Internacional de Deficiencia en la Reparación de la Replicación, liderado por SickKids, el equipo clasificó 162 priMMRD-HGG de 152 pacientes en tres subgrupos:
priMMRD-1: El hipermutante ultra
Estos tumores son los más comunes, con un 62 por ciento de los tumores que tienen tanto mutaciones MMRD como deficiencia en la prueba de lectura de la polimerasa (PPD), lo que los hace extremadamente sensibles a la inmunoterapia. Un ensayo clínico pionero llamado U-R-Immune Glioma, liderado por los Dres. Eric Bouffet y Das en SickKids, ya está siguiendo un enfoque de inmunoterapia en primer lugar para estos pacientes, evitando la radioterapia inicial.
priMMRD-2: El agente doble
Estos tumores representan el 19 por ciento de los gliomas estudiados y tienen mutaciones MMRD sin alteraciones en los genes PPD o IDH1. Para estos pacientes, una inmunoterapia de un solo agente es menos efectiva, pero agregar un segundo agente puede mejorar los resultados. El ensayo OPTIMISE, liderado por el Dr. Daniel Morgenstern en SickKids, está utilizando un diseño de ensayo adaptativo para atacar estas variaciones genéticas específicas.
priMMRD-3: El inmuno-frío
Representando el 19 por ciento restante de los gliomas estudiados, estos tumores tienen mutaciones MMRD y una variación en el gen IDH1. Si bien a menudo tienen una respuesta deficiente a la inmunoterapia sola, los clínicos y científicos de SickKids están trabajando hacia un ensayo clínico para combinar inmunoterapias dirigidas con un inhibidor de IDH1 para brindar una atención más personalizada a este subgrupo de pacientes.
De la terapia de precisión a la prevención dirigida
Más allá de mejorar la atención al paciente, los hallazgos han llevado al equipo de investigación a sugerir que la Organización Mundial de la Salud (OMS) reclasifique priMMRD-3 como un subtipo de astrocitoma, y priMMRD-1 y priMMRD-2 como subtipos específicos de glioma de alto grado pediátrico. Esta reclasificación reflejaría mejor su comportamiento molecular y clínico, lo que, según el equipo de investigación, ayudará a impulsar futuros esfuerzos de investigación y colaboraciones con científicos de todo el mundo para estos subtipos tumorales ultra raros y distintos.
Un esfuerzo ya en marcha es una investigación sobre una posible vacuna para atacar las células cancerosas antes utilizando una estrategia llamada intercepción inmunitaria.
“Estos tumores tienen algunas de las mutaciones más altas en humanos, pero este estudio reveló que estas mutaciones no son aleatorias. Esto significa que los tumores comparten mutaciones que se pueden interceptar antes para prevenir su progresión con enfoques como las vacunas”, dice Tabori, Jefe de Sección de Neuro-Oncología, Científico Senior en el programa de Genética y Biología del Genoma y Presidente del Centro de Cáncer Garron Family. “En el laboratorio, ya estamos buscando formas de atacar y destruir las células cancerosas antes de que se propaguen y se vuelvan mortales”.
Aunque todavía está en sus primeras etapas, el equipo de investigación confía en que, con un conocimiento más preciso de estos subtipos tumorales, el tratamiento puede volverse cada vez más proactivo y adaptado al tumor único de cada niño, formando la base del nuevo programa de intercepción inmunitaria del cáncer liderado por los Dres. Peter Dirks, James Rutka, Hawkins y Tabori en el Centro de Investigación de Tumores Cerebrales de SickKids.
Este estudio fue financiado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR), el Instituto de Investigación Terry Fox y Stand Up to Cancer.