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Un nuevo estudio publicado en Science Signaling revela que la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en los tejidos circundantes al cáncer oral aumenta la sensibilidad al dolor y disminuye la eficacia de los opioides.

Los hallazgos sugieren un mecanismo compartido que subyace tanto al dolor causado por el cáncer oral como a la tolerancia a los opioides, abriendo la puerta a una posible nueva estrategia de tratamiento para ambas condiciones.

Reutilizar fármacos contra el cáncer existentes que bloquean el EGFR podría ser una forma prometedora de controlar el dolor del cáncer oral y prevenir o revertir la tolerancia a los opioides.

Yi Ye, PhD, profesora asociada de la NYU College of Dentistry y codirectora de operaciones de investigación clínica en el Translational Research Center de NYU Dentistry.

La necesidad de un nuevo ‘estándar de oro’

El cáncer oral puede ser extremadamente doloroso, dificultando a los pacientes comer, beber y hablar. A pesar de los efectos secundarios conocidos y el riesgo de adicción, los opioides siguen siendo considerados por los expertos como el estándar de oro para tratar el dolor del cáncer oral. Para controlar eficazmente este dolor, los pacientes a menudo necesitan dosis elevadas de opioides y desarrollan tolerancia más rápidamente que aquellos con otras formas de dolor crónico, lo que requiere dosis cada vez mayores para tratarlo.

«En el campo de la investigación del dolor, luchamos con el hecho de que, incluso después de décadas de investigación, el mejor fármaco en el mercado suele ser aún los opiáceos, que conllevan muchos riesgos», afirmó Ye, autora principal del estudio y miembro del NYU Pain Research Center.

Cuando las personas con cáncer experimentan dolor, la intensidad del dolor tiende a aumentar a medida que crece el tumor, lo que sugiere que puede haber factores moleculares compartidos detrás de ambos procesos, factores que podrían ser el objetivo para controlar tanto el cáncer como el dolor.

«Cada vez encontramos más que el cáncer y el sistema nervioso están interconectados. En mi laboratorio, estamos tratando de determinar si existe un mecanismo común y superpuesto entre el cáncer y el dolor», añadió Ye.

Un mecanismo que impulsa tanto el dolor como la tolerancia

EGFR, una proteína que se encuentra en la superficie de ciertas células involucradas en la promoción del crecimiento y la división celular, ha surgido como un objetivo importante en el tratamiento del cáncer. El receptor está sobreexpresado en la mayoría de los cánceres orales y varios fármacos aprobados por la FDA que bloquean o inhiben el EGFR se utilizan para tratar los cánceres de pulmón, mama, colon, páncreas y oral.

Es notable que algunas investigaciones muestren que cuando los pacientes reciben inhibidores de EGFR para tratar sus cánceres, también experimentan un alivio rápido del dolor. Estudios adicionales señalan el papel del EGFR en otras afecciones dolorosas y en la tolerancia a los opioides.

En el estudio de Science Signaling, el equipo de investigación de NYU Dentistry, The University of Texas MD Anderson Cancer Center y Loma Linda University School of Dentistry estudió muestras de tejido humano de pacientes con cáncer oral, así como ratones con cáncer oral, para comprender mejor el papel de la señalización de EGFR. Tanto en las células humanas como en las de los ratones, descubrieron que las células cancerosas y las células gliales cercanas secretaban ligandos de EGFR, las moléculas que activan los receptores.

El EGFR estaba sobreexpresado en los nervios humanos y de ratón asociados con los tumores de cáncer oral, incluidos los ganglios trigéminos, las principales células nerviosas sensoriales de la cara y la boca. Esta activación de EGFR también impulsó la señalización y la hiperactividad del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDAR), un receptor de señalización del dolor bien estudiado que se cree que desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la tolerancia a los opioides, en los ganglios trigéminos y el tronco encefálico.

En estudios adicionales en ratones, los investigadores encontraron que los ligandos de EGFR que activan el receptor en el sistema trigeminal aumentaron el dolor y redujeron la eficacia de la morfina. Por el contrario, administrar a los ratones un fármaco inhibidor de EGFR redujo el dolor y restauró los efectos analgésicos de la morfina.

«Estos resultados son clínicamente significativos y revelan una conexión entre la señalización de EGFR y la hiperactividad de NMDAR, un mecanismo que intensifica la señalización del dolor y reduce la eficacia de los analgésicos opioides», dijo Hui-Lin Pan, MD, PhD, autora del estudio y profesora de anestesiología y medicina perioperatoria en MD Anderson.

Reutilización de fármacos contra el cáncer

Esta nueva comprensión mecanicista del dolor del cáncer oral y la tolerancia a los opioides sugiere un nuevo enfoque, y no tan nuevo, para tratar mejor el dolor del cáncer oral: los inhibidores de EGFR. Debido a que estos fármacos han sido ampliamente estudiados como tratamientos contra el cáncer, los investigadores ya conocen su seguridad y efectos secundarios. Además, los inhibidores de EGFR podrían reducir el dolor y la necesidad de más opioides al tiempo que controlan el cáncer.

«Este estudio proporciona una justificación para reutilizar los inhibidores de EGFR aprobados por la FDA que ya se utilizan para tratar los cánceres orales, pasando de la supresión sintomática a la intervención mecanicista. Este enfoque puede ofrecer beneficios duales, controlar el cáncer y al mismo tiempo abordar el dolor a través de un enfoque biológicamente racional y no opioide que podría mejorar drásticamente la calidad de vida», dijo Moran Amit, MD, PhD, profesora asociada de cirugía de cabeza y cuello en MD Anderson.

Los investigadores continúan estudiando el papel de EGFR y sus ligandos en el dolor del cáncer oral y la tolerancia a los opioides analizando muestras de tumores y sangre de los pacientes, junto con las puntuaciones de dolor y el uso de opioides autoinformados. Además, aprovechando un ensayo clínico existente sobre inhibidores de EGFR en la regresión del cáncer oral, el equipo planea evaluar retrospectivamente el impacto de los inhibidores de EGFR en el alivio del dolor utilizando registros clínicos.

«En el desarrollo de fármacos, pueden pasar décadas hasta que un nuevo compuesto llegue realmente al mercado. Si nuestro mecanismo se confirma en estudios futuros, reutilizar los inhibidores de EGFR es atractivo porque podría conducir a una rápida traducción y ayudar rápidamente a los pacientes», dijo Ye.

«Estos hallazgos podrían tener un impacto significativo en la forma en que tratamos el dolor del cáncer, proporcionando un enfoque dirigido que mitiga los efectos secundarios perjudiciales que se observan con los opioides. Este nuevo enfoque de tratamiento brinda esperanza tanto a los pacientes como a los médicos que tratan el cáncer oral», dijo Chi Viet, DDS, MD, PhD, autora del estudio y profesora asociada de cirugía oral y maxilofacial en Loma Linda University School of Dentistry.

Entre los autores adicionales del estudio se encuentran Naijiang Liu, Xiaojie Shi, Maria Daniela Santi, Maria Fernanda Pessano Fialho, Rocco Latorre y Nigel Bunnett de NYU Dentistry; Shao-Rui Chen, Hong Chen, Tongxin Xie y Frederico Gleber-Netto de MD Anderson; y Dong Minh Phuong de Loma Linda University School of Dentistry. La investigación fue apoyada por el National Institute of Dental and Craniofacial Research (R01DE032501, RM1DE033491).