Lo que poco se conoce es que el hígado también desempeña un papel fundamental en la absorción del impacto del síndrome metabólico. En lo que respecta al hígado, el daño en el órgano final se manifiesta como enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD).
Investigadores liderados por Xian-Yang Qin en el Centro de Ciencias Médicas Integrativas (IMS) de RIKEN en Japón han desarrollado un puntaje que predice el riesgo de cáncer de hígado. El estudio, publicado en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences, establece que la proteína MYCN impulsa la tumorigénesis hepática, específicamente en el subtipo más agresivo de este cáncer. La investigación caracteriza el microambiente de los genes que permiten la sobreexpresión de MYCN y describe un algoritmo de aprendizaje automático que utiliza estos datos para predecir la probabilidad de que un hígado sin tumores desarrolle cáncer.
El cáncer de hígado, o carcinoma hepatocelular, causa más de 800.000 muertes en todo el mundo cada año. La alta tasa de mortalidad se debe a que a menudo se detecta en etapas avanzadas y a que la tasa de recurrencia oscila entre el 70% y el 80%. Con la esperanza de encontrar un método preciso para predecir qué hígados están en riesgo antes de que se desarrollen tumores, Qin y su equipo han estado estudiando la proteína MYCN.
El gen MYCN se ha identificado como un factor que contribuye al cáncer de hígado que se desarrolla a partir de hígados dañados, pero el mecanismo exacto no estaba claro. Los investigadores plantearon la hipótesis de que, si su sobreexpresión conduce directamente a la tumorigénesis, sería un biomarcador ideal para un estudio más profundo. Para probar su teoría, el equipo utilizó un sistema de transposón basado en la inyección hidroдинаmica en la vena de la cola para insertar MYCN en el genoma del hígado de ratones, logrando así una sobreexpresión de MYCN.
Los resultados mostraron que, al sobreexpresar MYCN junto con AKT (siempre activo), el 72% de los ratones desarrollaron tumores hepáticos en 50 días. Diversas pruebas confirmaron que estos tumores presentaban las características del carcinoma hepatocelular humano. No se desarrollaron tumores al sobreexpresar solo uno de estos genes.
Comprender cómo las señales microambientales tempranas desencadenan la tumorigénesis hepática es crucial para desarrollar estrategias para contrarrestarla. Para caracterizar este microambiente, los investigadores recurrieron a la transcriptómica espacial, una técnica que revela qué genes están activos en un tejido y dónde se produce esa actividad. En un modelo de ratón de cáncer de hígado asociado a disfunción metabólica, utilizaron este método para analizar la expresión génica a lo largo del tiempo y en diferentes ubicaciones a medida que se desarrollaban los tumores, centrándose en las áreas donde MYCN estaba aumentando. Descubrieron un grupo de 167 genes que se expresaban de manera diferente en secciones del hígado sin tumores que presentaban niveles elevados de MYCN. Este grupo lo denominaron el «nicho MYCN».
A partir de los datos de transcriptómica espacial de ratones, los investigadores desarrollaron un modelo de aprendizaje automático capaz de evaluar las características de un patrón de expresión génica y generar un puntaje que indica si corresponde o no a un nicho MYCN. El modelo tiene una precisión del 93%.
El puntaje del nicho MYCN se calculó luego para conjuntos de datos de carcinoma hepatocelular humano. Los pacientes con puntajes más altos mostraron un mayor riesgo de recurrencia del tumor y peores resultados clínicos. Esta relación fue más fuerte cuando el puntaje se derivó de tejido no tumoral que de tejido tumoral. Por lo tanto, este puntaje representa un biomarcador espacial innovador que predice el pronóstico basándose en los microambientes que promueven la formación de tumores.
Hemos desarrollado una estrategia clínicamente aplicable para identificar a pacientes de alto riesgo mediante el análisis de la expresión génica en tejido hepático no tumoral. Al integrar la transcriptómica espacial con el aprendizaje automático, hemos establecido un puntaje de nicho MYCN que predice el riesgo de recurrencia y detecta microambientes precancerosos propensos a la tumorigénesis de novo.
En el futuro, nuestro objetivo es analizar más a fondo los mecanismos biológicos capturados por los puntajes de características espaciales derivados del aprendizaje automático y determinar cómo se establecen y mantienen los entornos permisivos para el cáncer.
Xian-Yang Qin, Centro de Ciencias Médicas Integrativas de RIKEN
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DOI: 10.1073/pnas.2521923123
La miosteatosis, la infiltración patológica de grasa en el músculo esquelético, se reconoce cada vez más como un predictor clave de resultados clínicos adversos en un amplio espectro de enfermedades hepáticas. Sin embargo, el campo enfrenta desafíos importantes, incluida la falta de métodos de evaluación estandarizados, definiciones y criterios de diagnóstico, así como una comprensión incompleta de sus mecanismos patofisiológicos. Esta revisión narrativa tiene como objetivo sintetizar el conocimiento actual sobre la miosteatosis en enfermedades hepáticas, cubriendo su evaluación, impacto clínico en diversas etiologías, patogénesis propuesta y posibles estrategias de manejo.
La miosteatosis representa una disminución en la calidad muscular, distinta de la sarcopenia (reducción de la cantidad muscular). Su evaluación ha superado el alcance limitado del Índice de Masa Corporal (IMC). La Tomografía Computarizada (TC) es la herramienta más utilizada y validada en la investigación clínica, utilizando principalmente dos métricas en la tercera vértebra lumbar (L3): la atenuación de la radiación muscular (RA, medida en Unidades Hounsfield, HU) y la relación del contenido de tejido adiposo intramuscular (IMAC). Los valores más bajos de RA o más altos de IMAC indican una mayor infiltración de grasa. Sin embargo, los puntos de corte diagnósticos varían significativamente entre los estudios (por ejemplo, utilizando valores de RA ajustados al IMC o umbrales de IMAC específicos para el sexo), lo que lleva a amplias estimaciones de prevalencia y complica las comparaciones entre estudios. La Resonancia Magnética (RM) proporciona una precisión superior para cuantificar la fracción de grasa intramuscular, pero es menos accesible. La ecografía muestra potencial como herramienta de atención en el punto de atención, pero carece de criterios estandarizados. La elección de la modalidad equilibra la precisión, la practicidad y los factores específicos del paciente.
Enfermedad hepática grasa no alcohólica asociada a disfunción metabólica (MAFLD): La miosteatosis es prevalente en MAFLD y se asocia de forma independiente con fenotipos de enfermedad más graves, incluida la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la fibrosis hepática significativa. Puede servir como biomarcador de la progresión de la enfermedad y está relacionada con un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC) y mortalidad por todas las causas.
Cirrosis hepática: La miosteatosis es común en la cirrosis y es un marcador pronóstico potente e independiente. Se asocia con puntuaciones Child-Pugh más altas, encefalopatía hepática, hipertensión portal, otros eventos descompensatorios y un aumento significativo de la mortalidad a largo plazo. Los modelos pronósticos como MELD se mejoran al incorporar la miosteatosis.
Carcinoma hepatocelular (CHC): En pacientes con CHC, la miosteatosis se asocia con peores resultados, incluida una menor respuesta a la quimioembolización transarterial, una menor supervivencia libre de progresión en aquellos que reciben inmunoterapia y tasas más altas de complicaciones postoperatorias y mortalidad después de la hepatectomía.
Trasplante hepático (TH): La miosteatosis en los candidatos y receptores de TH está relacionada con peores resultados postrasplante, incluidas infecciones aumentadas, estancias hospitalarias más prolongadas, mayores costos y una reducción de la supervivencia del injerto y del paciente. Mejora el valor predictivo de las puntuaciones de riesgo pretrasplante.
Hepatitis viral crónica y colangitis esclerosante primaria (CEP): La evidencia emergente sugiere un papel de la miosteatosis en la hepatitis crónica C y B, aunque los datos son menos extensos. En la CEP, la miosteatosis es un predictor independiente de una supervivencia reducida libre de trasplante.
El desarrollo de la miosteatosis en enfermedades hepáticas es multifactorial, impulsado por un eje hígado-músculo disfuncional:
Resistencia a la insulina: Impide la eliminación de glucosa en el músculo, aumentando la captación de ácidos grasos libres y la lipogénesis intramuscular.
Hiperamonemia: Un sello distintivo de la cirrosis, el amoníaco es captado por el músculo, induciendo disfunción mitocondrial y reduciendo la oxidación de ácidos grasos, lo que lleva a la acumulación de lípidos.
Inflamación crónica: Las citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-6, TNF-α) liberadas del hígado enfermo interrumpen el metabolismo lipídico muscular y promueven el almacenamiento de grasa.
Disfunción mitocondrial: Un defecto central que conduce a una fosforilación oxidativa deteriorada y una reducción de la oxidación de lípidos en las células musculares.
Otros factores: Los niveles elevados de Cathepsin D en plasma se correlacionan con la miosteatosis. Los desequilibrios nutricionales (tanto sobrecarga como deficiencia), los factores genéticos y los cambios relacionados con la edad en la expresión génica (por ejemplo, que involucran reguladores adipogénicos) también contribuyen.
Actualmente, no existen pautas de consenso para el tratamiento de la miosteatosis en enfermedades hepáticas debido a la falta de evidencia de alto nivel. Las estrategias propuestas son multimodales:
Intervención nutricional: Adaptada a la etapa de la enfermedad, centrándose en una ingesta adecuada de proteínas de alta calidad (1,2-1,5 g/kg de peso corporal ideal/día), comidas equilibradas bajas en grasas saturadas y una suplementación específica de aminoácidos (por ejemplo, leucina, aminoácidos esenciales). La restricción energética debe manejarse para evitar la pérdida concurrente de masa muscular.
Prescripción de ejercicio: Un régimen combinado de ejercicio aeróbico y de resistencia progresivo es fundamental. El ejercicio ayuda a preservar la función muscular, mejorar la oxidación de lípidos y puede revertir la infiltración de grasa, especialmente cuando se combina con el manejo dietético.
Terapia farmacológica: Los enfoques experimentales incluyen agentes dirigidos a vías patogénicas, como el L-ornitina L-aspartato (para reducir el amoníaco) y los agonistas del receptor de adiponectina (por ejemplo, AdipoRon), que han mostrado resultados prometedores en modelos preclínicos.
La miosteatosis es un componente crítico, pero a menudo pasado por alto, de las anomalías de la composición corporal en las enfermedades hepáticas crónicas. Predice de forma independiente la morbilidad, la mortalidad y los malos resultados del tratamiento en diversas etiologías, desde la MAFLD hasta la cirrosis en etapa terminal y el CHC. La falta de una evaluación estandarizada dificulta la traslación clínica. Su patogénesis es compleja, involucrando resistencia a la insulina, hiperamonemia, inflamación y disfunción mitocondrial dentro del eje hígado-músculo. La investigación futura debe priorizar el establecimiento de criterios de diagnóstico unificados y la realización de ensayos controlados aleatorios para evaluar la eficacia de intervenciones físicas, nutricionales y farmacológicas integradas destinadas a mitigar la miosteatosis y mejorar los resultados de los pacientes.
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Referencia del diario:
Yang, J., et al. (2025). Quality and Quantity? The Clinical Significance of Myosteatosis in Various Liver Diseases: A Narrative Review. Journal of Clinical and Translational Hepatology. doi: 10.14218/jcth.2025.00383. https://www.xiahepublishing.com/m/2310-8819/JCTH-2025-00383