Homologous Recombination

Investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSK) han realizado un importante descubrimiento sobre cómo las mutaciones genéticas en pacientes con cáncer de mama pueden interactuar y generar resistencia a ciertos fármacos llamados inhibidores de CDK4/6. Este hallazgo, publicado en la revista Nature, sugiere una nueva estrategia para predecir y prevenir la resistencia a terapias específicas basándose en el perfil genético del tumor.

Esto representa un gran avance en la comprensión y predicción del comportamiento del cáncer en respuesta al tratamiento.

Pedram Razavi, MD, PhD, Médico-Científico, Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering

El Dr. Razavi lideró el estudio junto con el médico-científico Sarat Chandarlapaty, MD, PhD. El primer autor del estudio fue Anton Safonov, MD, médico-científico del Programa de Traslación en Cáncer de Mama de MSK.

“Hasta donde sabemos, este es el primer ejemplo que demuestra que un análisis genómico completo del cáncer de mama, incluyendo alteraciones heredadas y específicas del tumor, puede predecir el mecanismo biológico preciso de la resistencia antes de que comience la terapia”, añadió el Dr. Razavi.

Predicción de la pérdida de genes y la resistencia a la terapia contra el cáncer de mama

Muchos pacientes con cáncer de mama eventualmente desarrollan resistencia a las combinaciones de inhibidores de CDK4/6. Sin embargo, alrededor del 10 por ciento lo hace de una manera específica: sus células cancerosas pierden un gen protector llamado RB1. El nuevo estudio identificó dos señales de advertencia antes del tratamiento que podrían indicar el desarrollo de resistencia:

• Problemas en la reparación del ADN, especialmente uno llamado deficiencia de recombinación homóloga (HRD), donde las células cancerosas no pueden reparar correctamente el ADN dañado.
• La composición genética inicial del tumor, que puede ayudar a los médicos a predecir qué cánceres podrían perder el gen RB1.

Estos hallazgos abren el camino para identificar tumores de alto riesgo y guiar decisiones de tratamiento más personalizadas.

Basándose en este descubrimiento, se está llevando a cabo un ensayo clínico global, aleatorizado y de fase 3 llamado EvoPAR-Breast01 para probar un nuevo enfoque en el tratamiento inicial de las pacientes, reemplazando los inhibidores de CDK4/6 con terapias dirigidas a la HRD. Las pacientes que participan en el ensayo han sido diagnosticadas recientemente con cáncer de mama metastásico ER-positivo y HRD-positivo.

“Los cánceres no tienen formas infinitas de escapar al tratamiento”, afirma el Dr. Razavi. “Tienen uno o dos trucos, y esos trucos a menudo están determinados por sus características genéticas heredadas o específicas del tumor. Si podemos predecir sus capacidades, podemos interceptarlos antes de que ocurra la resistencia. Eso es lo que estamos tratando de hacer en este ensayo: predecir el mecanismo de resistencia y, con suerte, mejorar los resultados para nuestras pacientes”.

Hallazgos clave

La investigación involucró el análisis de datos de más de 5.800 pacientes con cáncer de mama de MSK para comprender cómo los cambios genéticos heredados (germinales) y adquiridos (somáticos) afectan el crecimiento y la respuesta al tratamiento de un tumor de mama. Este análisis reveló:

• Las pacientes que nacen con mutaciones en el gen BRCA2 tienen más probabilidades de tener mutaciones adicionales en otro gen llamado RB1.
• Estas pacientes no responden bien al tratamiento estándar basado en inhibidores de CDK4/6.
• Los tumores que portan solo una copia del gen RB1 antes de comenzar el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 tienen muchas más probabilidades de desarrollar una pérdida completa de RB1.
• Los defectos subyacentes en la reparación del ADN, especialmente la HRD, impulsan aún más el mecanismo de resistencia.
• En modelos preclínicos respaldados por datos clínicos, los fármacos llamados inhibidores de PARP mostraron mejores resultados que los inhibidores de CDK4/6 en tumores con HRD.
• Es importante destacar que algunos tumores desarrollaron “mutaciones de reversión” que restauraron la función de reparación del ADN. Una vez que se revierte la HRD, estos tumores pueden recuperar la sensibilidad a los inhibidores de CDK4/6. Esto sugiere que el uso temprano de inhibidores de PARP no solo puede mejorar los resultados iniciales, sino que también puede restaurar potencialmente la respuesta a los inhibidores de CDK4/6 más adelante.

Antecedentes e resultados de la investigación

Esta investigación forma parte de un esfuerzo más amplio de MSK para anticipar y contrarrestar la resistencia al tratamiento del cáncer de mama, liderado por el Dr. Razavi, el Dr. Chandarlapaty y otros expertos de MSK de muchas disciplinas.

Desde 2018, los esfuerzos de investigación liderados por el Dr. Chandarlapaty y el Dr. Razavi han descubierto múltiples mecanismos por los cuales los cánceres de mama desarrollan resistencia a los inhibidores de CDK4/6, incluida la pérdida de la función de RB1 y las alteraciones en otro supresor tumoral, TP53.

En este último estudio, los investigadores encontraron que heredar una mutación en el gen BRCA2 (y ciertos otros genes vinculados a la HRD) puede causar problemas de ADN que hacen que sea más probable que el gen RB1 también mute. Esto explica por qué estas pacientes no responden bien a los inhibidores de CDK4/6: perder ambos genes supresores tumorales es como un automóvil con los frenos fallidos estrellándose contra una barrera.

Además, los investigadores demostraron que la reparación defectuosa del ADN a través de la HRD aumenta de forma independiente la probabilidad de adquirir alteraciones en RB1. Para extender la analogía, esto es como un automóvil con una línea de freno desgastada: puede parecer funcional al principio, pero es particularmente vulnerable a fallar bajo estrés.

“Este estudio nos brinda la oportunidad de abordar la resistencia a los fármacos de forma proactiva, en lugar de reactiva”, afirma el Dr. Safonov. “Esto nos permitirá mantenernos un paso por delante del cáncer de mama al obtener la capacidad de echar un vistazo a sus ‘planes de batalla”.

En una serie de experimentos de laboratorio realizados en el laboratorio del Dr. Chandarlapaty, la co-primera autora Minna Lee, MD, utilizó modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con cáncer de mama mutado en BRCA2. Descubrió que los inhibidores de CDK4/6 no funcionaban tan bien en estos tumores, que eran propensos a perder el gen RB1 durante el tratamiento.

Estos resultados de laboratorio confirmaron y explicaron lo que los médicos estaban observando en las pacientes: había una razón biológica por la que estos tratamientos fallaban. Es importante destacar que, en colaboración con socios de investigación internacionales, el equipo demostró que los inhibidores de PARP funcionaban constantemente mejor que los inhibidores de CDK4/6 en tumores con HRD positivo.

La evidencia de laboratorio respaldó firmemente la administración inicial de inhibidores de PARP a pacientes con problemas de reparación del ADN (HRD positivo) en lugar de inhibidores de CDK4/6.

La convergencia de la evidencia genómica, de laboratorio y clínica condujo a una rápida aprobación para lanzar el ensayo clínico global de fase 3 EvoPAR-Breast01.

“Esto destaca la fortaleza de nuestro programa y cómo podemos traducir rápidamente nuestros hallazgos a un ensayo clínico potencialmente cambiante en la práctica”, afirma el Dr. Razavi. “No hay muchos ejemplos en los que los datos traslacionales sean lo suficientemente convincentes como para pasar directamente a un estudio de fase 3 sin desarrollar evidencia clínica anterior”.

“Este estudio subraya la importancia crítica de integrar las observaciones clínicas con el modelado de laboratorio riguroso”, afirma el Dr. Chandarlapaty. “La capacidad de probar hipótesis generadas a partir de datos en modelos derivados de pacientes y líneas celulares diseñadas nos permite ir más allá de la correlación y establecer la causalidad biológica. Esto nos da la confianza para diseñar ensayos que cambien significativamente la atención al paciente”.

El ensayo evaluará si la combinación del fármaco inhibidor de PARP altamente selectivo saruparib y la terapia hormonal camizestrant es más eficaz que los tratamientos con inhibidores de CDK4/6 y terapia hormonal estándar.

Socios de investigación esenciales

El Dr. Razavi y el equipo de MSK expresaron su sincero agradecimiento a los miles de pacientes que han participado en los programas de investigación traslacional de MSK. Su disposición a contribuir con datos clínicos y genómicos hizo posible este trabajo y permitió a los investigadores traducir los descubrimientos biológicos en enfoques de tratamiento más informados.

El equipo está especialmente agradecido a una paciente que participó a través del Programa de Último Deseo de MSK, un programa rápido de autopsia de investigación que recopila y almacena muestras de tejido para promover el descubrimiento científico.

“Una de mis pacientes me llamó al hospital cerca del final de su vida para discutir algo importante”, recuerda el Dr. Razavi. “Desafortunadamente, cuando llegué, ya estaba inconsciente, pero sus padres me dijeron que había dicho: ‘Sé que está investigando esto y quiero ayudar, incluso después de mi muerte’. Las muestras de tumor que finalmente proporcionó, y los modelos derivados de ellas, resultaron ser fundamentales para validar nuestros hallazgos y hacer realidad este estudio”.

El Dr. Razavi también enfatizó que la sólida colaboración académica-industrial es esencial para el éxito. “Estamos agradecidos a nuestros colaboradores de AstraZeneca por reconocer la solidez de nuestra evidencia científica y por su disposición a avanzar decididamente con esta estrategia en un ensayo global de fase 3”, dijo. “Las asociaciones como esta son fundamentales para llevar nuestros descubrimientos científicos a los pacientes de manera eficiente y responsable”.

Puntos clave

• La investigación realizada por MSK ha revelado información significativa sobre cómo ciertas alteraciones genéticas heredadas y específicas del tumor pueden impulsar la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 en el cáncer de mama metastásico.
• Las pacientes con mutaciones heredadas en el gen BRCA2 tienen más probabilidades de desarrollar mutaciones adicionales en el gen RB1. Estas pacientes a menudo no responden bien a los inhibidores de CDK4/6.
• Los tumores que portan una sola copia de RB1 antes del tratamiento tienen muchas más probabilidades de desarrollar una pérdida completa de RB1 debido a la terapia con inhibidores de CDK4/6.
• Basándose en estos hallazgos, los investigadores proponen que las pacientes con cáncer de mama con tumores HRD positivos, incluidas muchas con mutaciones en BRCA1, BRCA2 o PALB2, deben ser tratadas con inhibidores de PARP en lugar de inhibidores de CDK4/6 como terapia inicial para retrasar o incluso prevenir la resistencia.
• El ensayo EvoPAR-Breast01, que actualmente está reclutando pacientes, tiene como objetivo probar esta nueva estrategia de primera línea.