Un estudio reciente indica que el virus SARS-CoV-2 no se retiene en la placenta después de la recuperación materna, lo que sugiere que este órgano es eficaz para eliminar el virus tras la infección por COVID-19.
Un estudio reciente revela que las vacunas de ARN mensajero (mRNA) contra el cáncer pueden activar una vía inmunológica inesperada para destruir tumores. Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis descubrieron que, incluso sin un subtipo específico de célula inmune previamente considerado esencial, la vacuna sigue generando una fuerte respuesta antitumoral.
Según los hallazgos publicados en Nature, un tipo relacionado de célula inmune, que no participa en las respuestas a otras vacunas, puede estimular la actividad inmunitaria contra el cáncer. Este descubrimiento desafía las suposiciones previas sobre cómo funcionan las vacunas de mRNA y ofrece nuevas pistas para optimizar su diseño en el tratamiento de enfermedades como el melanoma, el cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de vejiga.
Kenneth M. Murphy, autor principal del estudio y profesor de Patología e Inmunología en la Universidad de Washington, explicó que comprender qué células inmunes están involucradas y cómo coordinan la respuesta ayuda a los desarrolladores de vacunas a mejorar su eficacia contra proteínas tumorales. Las vacunas de mRNA funcionan al entregar instrucciones, en forma de biomoléculas de ARN mensajero, para que las células inmunes produzcan fragmentos de proteína que activen al sistema inmunitario para destruir las células que las portan.
Aunque la tecnología de mRNA ganó notoriedad por su uso en las vacunas contra el SARS-CoV-2, actualmente se está adaptando para luchar contra el cáncer, con varios ensayos clínicos en curso. Este avance podría abrir nuevas vías para prevenir y tratar la enfermedad mediante un enfoque más preciso del sistema inmunitario.
Dos nuevas vacunas contra la tuberculosis (TB) han demostrado ser seguras, aunque han resultado tener una protección limitada.
A pesar de los resultados positivos en cuanto a su seguridad, estas vacunas no lograron proporcionar una protección amplia. Este hallazgo ocurre en un momento en que la tuberculosis continúa siendo una preocupación importante para la salud pública a nivel mundial.
Ingenieros de la Universidad de Pensilvania han desarrollado un nuevo tipo de nanopartícula lipídica (LNP) que podría convertirse en una inmunoterapia universal para los cánceres que forman tumores sólidos, incluyendo variantes comunes como los cánceres de mama, hígado y colon.
Uno de los mayores desafíos en inmunoterapia es el agotamiento de las células T, los glóbulos blancos responsables de detectar y destruir las células cancerosas. Muchos tumores producen una enzima llamada IDO que disminuye la actividad inmunitaria. Con el tiempo, la exposición al duro entorno dentro de los tumores debilita aún más a las células T.
Las nuevas partículas contrarrestan ambos efectos a la vez. Al administrar un fármaco que bloquea la IDO junto con un ARNm que instruye a las células para que produzcan una proteína activadora del sistema inmunológico, las nanopartículas diseñadas revitalizan las células T agotadas, permitiéndoles atacar los tumores sin la necesidad de ajustes específicos para cada paciente, costosos y que consumen mucho tiempo.
En modelos animales de cáncer de colon, el enfoque eliminó tumores establecidos y protegió contra la recurrencia, lo que sugiere que el sistema inmunológico desarrolló una memoria duradera de las células cancerosas, incluso aunque la terapia no se dirigiera directamente a marcadores específicos del tumor.
«Tradicionalmente, las inmunoterapias han sido muy específicas», afirma Michael J. Mitchell, profesor asociado de Bioingeniería (BE) y autor principal de un estudio en Nature Nanotechnology que describe las partículas. «Este enfoque más general funciona simplemente revitalizando las células T, cuyo agotamiento ha sido un cuello de botella para el desarrollo de inmunoterapias para tumores sólidos».
Superando el agotamiento de las células T
Las células T son actores centrales en la defensa del organismo contra el cáncer. Cuando funcionan correctamente, patrullan los tejidos, identifican células anormales y las destruyen. Pero dentro de los tumores sólidos, ese sistema comienza a descomponerse.
Los tumores crean un entorno hostil que priva a las células inmunitarias de nutrientes y las inunda con señales supresoras. Con el tiempo, las células T expuestas al cáncer pierden su capacidad de proliferar, producir moléculas de señalización clave y matar células malignas, un estado conocido como agotamiento de las células T.
Si bien los tratamientos como la terapia CAR-T han demostrado un éxito notable contra ciertos cánceres de la sangre, han demostrado ser mucho menos eficaces contra los tumores que crecen dentro de los órganos. Incluso cuando las células T reconocen el cáncer, a menudo carecen de la energía metabólica y el soporte molecular necesarios para mantener un ataque eficaz.
Dentro de un tumor sólido, las células T son como coches que intentan conducir con un pie en el freno y casi sin combustible en el depósito. Estas partículas liberan el freno y reabastecen las células T al mismo tiempo.»
Qiangqiang Shi, investigador postdoctoral en BE y co-primer autor del estudio
Diseñando una nanopartícula de doble función
Tradicionalmente, las nanopartículas lipídicas han servido como vehículos de administración, transportando material genético a las células, donde esas instrucciones se traducen en proteínas que ayudan a combatir la enfermedad.
El equipo de la Universidad de Pensilvania adoptó un enfoque diferente. En lugar de simplemente empaquetar dos componentes separados, unieron químicamente un fármaco que inhibe la IDO supresora del sistema inmunológico a un componente clave de la LNP: el lípido ionizable, que ayuda a la partícula a entrar en las células y liberar su carga.
Si bien otros investigadores han unido fármacos similares a componentes de la LNP, como el colesterol, este es el primer informe de uno conjugado al propio lípido ionizable. «Al construir el fármaco directamente en el lípido, creamos un sistema terapéutico único y unificado», afirma Jinjin Wang, investigador postdoctoral en BE y coautor del estudio. «El lípido no solo ayuda a administrar una terapia, sino que también se convierte en parte de la terapia».
El resultado es una nanopartícula lipídica «profármaco», o pLNP, que libera un fármaco bloqueador de la IDO dentro del tumor al tiempo que instruye a las propias células del tumor para que produzcan interleucina-12 (IL-12), una potente proteína estimulante del sistema inmunológico.
Las pruebas exhaustivas confirmaron que simplemente mezclar las dos terapias no era suficiente. «Probamos siete grupos de control diferentes», añade Hannah Geisler, estudiante de doctorado en BE y coautora del estudio. «Poner ambos componentes en una sola partícula produjo una respuesta inmunitaria mucho más fuerte que administrarlos por separado».
Prometedores resultados preclínicos
Si bien las pLNP aún no se han probado en humanos, los investigadores demostraron resultados prometedores en el laboratorio. En las células cancerosas, las pLNP desencadenaron una producción mucho mayor de IL-12, la proteína estimulante del sistema inmunológico, que las nanopartículas lipídicas convencionales.
En ratones, la nueva partícula no solo detuvo el crecimiento de los tumores de colon, sino que casi los eliminó en 30 días. Los ratones que recibieron solo uno de los componentes clave, el inhibidor de la IDO o el ARNm de la IL-12, mostraron solo un control parcial del tumor, lo que subraya la importancia de administrar ambas terapias en una sola partícula.
Los tumores tratados contenían un mayor número de células T «asesinas» CD8⁺, menos células T reguladoras inmunosupresoras y niveles más bajos de PD-1, un marcador del agotamiento de las células T, todos signos de una respuesta inmunitaria revitalizada. Los tumores previamente «fríos», que normalmente evaden la detección inmunitaria, se transformaron en tumores «calientes», inflamados y ricos en actividad inmunitaria.
Además, la inyección de pLNP directamente en los tumores resultó en una toxicidad mínima. En cambio, la administración intravenosa produjo una supresión moderada del tumor, pero también elevó los niveles de citocinas inflamatorias circulantes y los marcadores de estrés hepático, efectos secundarios asociados históricamente con la terapia con IL-12.
Quizás lo más sorprendente es que la respuesta inmunitaria se extendió más allá del tumor tratado. En ratones con tumores en ambos lados del cuerpo, la inyección de partículas en un tumor provocó la regresión del otro. Los ratones que habían eliminado sus tumores también resistieron el crecimiento tumoral.
«Estábamos apuntando a un tumor, pero vimos actividad inmunitaria en todo el cuerpo», dice Shi. «Eso nos dijo que el tratamiento no solo estaba actuando localmente, sino que estaba reentrenando el sistema inmunológico».
Próximos pasos
Aunque los hallazgos son alentadores, la terapia aún se encuentra en etapa preclínica. Los investigadores están explorando ahora formas de ampliar la versatilidad de la plataforma y mejorar su potencial de traslación.
Una vía implica probar ARNm inmunostimulantes adicionales más allá de la IL-12, ampliando el rango de señales inmunitarias que la partícula puede entregar. El equipo también está investigando nuevos enlaces químicos que respondan a diferentes características del microentorno tumoral, como la acidez, las enzimas o el estrés oxidativo, lo que permite ajustar la liberación del fármaco con mayor precisión.
Otro objetivo clave es mejorar la administración sistémica. Si bien la inyección intratumoral demostró ser muy eficaz con una toxicidad mínima, la administración intravenosa sigue siendo la vía clínica más común. Los investigadores están explorando formas de mejorar la focalización tumoral después de la inyección intravenosa, posiblemente agregando anticuerpos específicos del tumor para reducir la acumulación en el hígado y aumentar la administración a los tumores.
«Nuestra plataforma está diseñada para ser adaptable», afirma Mitchell. «Hemos demostrado que puede restaurar la función inmunitaria dentro de los tumores sólidos. El siguiente paso es refinarla y ampliarla para que pueda traducirse de forma segura y eficaz a la clínica».
Fuente:
Referencia del diario:
Shi, Q., et al. (2026). Prodrug-tethered lipid nanoparticles for synergistic messenger RNA cancer immunotherapy. Nature Nanotechnology. DOI: 10.1038/s41565-025-02102-z. https://www.nature.com/articles/s41565-025-02102-z
Un nuevo estudio liderado por el equipo de Pierre Close (GIGA, Laboratorio de Señalización del Cáncer, e Investigador WELRI) revela cómo una alteración sutil en la forma en que los tumores producen sus proteínas puede desencadenar una potente respuesta inmunitaria antitumoral.
Investigadores de la Universidad de Liège y colaboradores internacionales han descubierto una forma inesperada de estimular el sistema inmunitario contra el cáncer: alterando sutilmente la forma en que las células tumorales fabrican sus proteínas.
El estudio, recientemente aceptado para su publicación en Nature Communications, revela que las células cancerosas dependen de un sistema de producción de proteínas altamente preciso para evadir el ataque inmunitario. Cuando este sistema se ve perturbado, los tumores pueden volverse repentinamente vulnerables al reconocimiento y la eliminación por las propias defensas del organismo.
Cuando el control de calidad de las proteínas se convierte en el escudo del cáncer
Todas las células producen constantemente proteínas basándose en instrucciones genéticas. Para hacerlo con precisión, dependen de «adaptadores» moleculares llamados ARN de transferencia (ARNt), que aseguran que las proteínas se construyan correctamente. Las células cancerosas explotan este sistema para mantener la estabilidad y evitar desencadenar respuestas inmunitarias.
El equipo de investigación descubrió que una modificación específica del ARNt, controlada por una enzima llamada KEOPS, juega un papel crucial en ayudar a los tumores de melanoma a evadir la detección inmunitaria. Cuando esta modificación se interrumpe, las células cancerosas comienzan a producir proteínas mal plegadas que se acumulan dentro de la célula.
«Al interrumpir este mecanismo de control de calidad, obligamos al tumor a revelar lo que normalmente trabaja duro para ocultar,» explica Pierre Close, Director del Laboratorio de Señalización del Cáncer. «Esta acumulación de proteínas defectuosas actúa como una señal de advertencia: desencadena una respuesta inmunitaria similar a la que se activa durante las infecciones virales. Es una forma completamente nueva de activar la inmunidad antitumoral.»
Esta acumulación, lejos de ser inofensiva, actúa como una señal de socorro: activa un sensor inmunitario innato normalmente utilizado para detectar infecciones virales. Esto, a su vez, atrae y activa las células inmunitarias T, que se infiltran en el tumor y provocan su rechazo.
En modelos preclínicos, bloquear esta vía transformó los tumores «fríos», típicamente insensibles al ataque inmunitario, en tumores «calientes» que se infiltraron con células inmunitarias y mostraron una reducción notable del crecimiento.
Una nueva estrategia para hacer que los tumores resistentes sean tratables
Las inmunoterapias han revolucionado el tratamiento del cáncer, pero muchos tumores siguen siendo resistentes porque evaden el ataque inmunitario eficaz. Este estudio destaca un enfoque fundamentalmente nuevo: en lugar de estimular directamente las células inmunitarias, los investigadores pueden hacer que las células tumorales sean más susceptibles a la inmunidad antitumoral alterando la forma en que producen proteínas.
«Nuestro trabajo demuestra que la estabilidad de la producción de proteínas puede convertirse en un verdadero talón de Aquiles para los tumores,» afirma Cléa Dziagwa, candidata a doctorado Télévie y primera autora de la publicación. «Comprender cómo los ARNt influyen en la evasión inmunitaria abre la posibilidad de intervenir donde las inmunoterapias convencionales fallan.»
Al vincular la biología del ARN, el control de calidad de las proteínas y la inmunidad antitumoral, el trabajo abre nuevas vías para el desarrollo terapéutico. Dirigirse a las modificaciones del ARNt podría representar una estrategia para mejorar las inmunoterapias actuales o para tratar los cánceres que actualmente no responden.
Del descubrimiento fundamental a la ambición traslacional
Este trabajo se llevó a cabo en el GIGA Institute de la Universidad de Liège, en colaboración con socios internacionales en el Reino Unido y Alemania, y contó con el apoyo de FNRS y WELRI/WELBIO. Refleja la creciente fortaleza de la investigación belga en biología del ARN e inmunología del cáncer.
Para los científicos clínicos involucrados en el proyecto, los hallazgos también dan forma a futuras ambiciones: traducir los descubrimientos sobre el ARN y la síntesis de proteínas en nuevas estrategias terapéuticas para los cánceres difíciles de tratar. Al comprender cómo los tumores controlan su maquinaria interna de proteínas para escapar de la detección inmunitaria, los investigadores esperan diseñar intervenciones que vuelvan a involucrar al sistema inmunitario y mejoren los resultados de los pacientes.
En última instancia, este estudio subraya una idea central: a veces, hacer que el cáncer sea vulnerable no consiste en atacarlo directamente, sino en revelarlo al sistema inmunitario.
Source:
Journal reference:
Dziagwa, C., et al. (2026). Disruption of tRNA threonylation triggers RIG-I mediated anti-tumour immune response. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-69964-2. https://www.nature.com/articles/s41467-026-69964-2
Un estudio reciente revela cómo dos proteínas colaboran en una etapa clave de la detección antiviral, según investigadores de Science Tokyo. Utilizando criomicroscopía electrónica y microscopía de fuerza atómica de alta velocidad, descubrieron que LGP2 se une al ARN viral y recluta moléculas de MDA5, como si ensartara cuentas en un hilo. Esto crea un andamio que facilita la formación de un gran complejo de señalización, que finalmente desencadena una respuesta inmunitaria innata.
El sistema inmunitario innato actúa como la primera línea de defensa del organismo contra las infecciones virales. Cuando los virus entran en las células, a menudo producen ácido ribonucleico de doble cadena (ARNdc) como parte de su proceso de replicación. Receptores inmunitarios especializados presentes en el citoplasma de la célula buscan constantemente ARNdc como señal de infección. Uno de estos receptores, la proteína 5 asociada a la diferenciación del melanoma (MDA5), desempeña un papel central al reconocer el ARNdc viral y formar estructuras similares a filamentos a lo largo de él. Una vez que se ensamblan suficientes moléculas de MDA5, desencadenan una cascada de señalización que finalmente conduce a la producción de compuestos antivirales.
Otra proteína importante en este proceso es el laboratorio de genética y fisiología 2 (LGP2). LGP2 se une al ARN viral y se mueve a lo largo de él a través de un proceso dependiente de la energía conocido como translocación. Aunque LGP2 no puede enviar señales antivirales directamente por sí solo, los científicos saben desde hace tiempo que LGP2 y MDA5 cooperan para detectar infecciones virales. Sin embargo, exactamente cómo LGP2 reconoce el ARN viral y ayuda a MDA5 no estaba claro.
Para abordar esta cuestión, un equipo de investigación dirigido por el Profesor Asociado Kazuki Kato (contrato temporal) de la Unidad de Investigación de Inmunología Mecanística, Instituto de Investigación Integrada, Instituto de Ciencia de Tokio (Science Tokyo), Japón, junto con el Profesor Osamu Nureki y la estudiante de posgrado Nina Kurihara (en el momento del estudio) del Departamento de Ciencias Biológicas, Escuela de Ciencias, Universidad de Tokio, Japón, investigó los detalles de esta asociación molecular. Utilizando una combinación de experimentos bioquímicos y técnicas avanzadas de imagen, el equipo examinó cómo LGP2 y MDA5 interactúan con el ARN viral y entre sí. Sus hallazgos estuvieron disponibles en línea el 19 de enero de 2026 y se publicaron en el Volumen 86, Número 4 de la revista Molecular Cell el 19 de febrero de 2026.
Los investigadores demostraron primero que LGP2 es especialmente importante cuando las moléculas de ARN viral son relativamente cortas. Por sí solo, MDA5 responde mejor a las hebras largas de ARNdc. Sin embargo, cuando LGP2 estaba presente, MDA5 podía formar filamentos cortos de manera eficiente incluso en moléculas de ARN más cortas, activando la señalización antiviral descendente.
Para comprender cómo sucede esto a nivel molecular, el equipo utilizó criomicroscopía electrónica para sondear la estructura de las proteínas y microscopía de fuerza atómica de alta velocidad para visualizarlas en acción. Descubrieron que LGP2 primero se une a los extremos de una molécula de ARNdc. Luego, utiliza energía del ATP para moverse a lo largo de la hebra de ARN. A medida que avanza, LGP2 funciona como un andamio, reclutando moléculas de MDA5 detrás de él y ayudándolas a ensamblarse en estructuras de filamentos estables. Los investigadores establecieron una analogía con el ensartado de cuentas en un hilo: el hilo representa el ARNdc, mientras que LGP2 actúa como la cuenta líder de un grupo de cuentas de MDA5.
El equipo también descubrió que LGP2 promueve en última instancia la formación de pequeños cúmulos de filamentos de MDA5. Estos cúmulos mejoran la activación de la señalización antiviral mitocondrial (MAVS), una proteína de señalización clave que amplifica las respuestas antivirales dentro de las células. «Nuestro estudio aclara los mecanismos precisos por los cuales LGP2 reconoce el ARN viral y coopera con MDA5 para activar las respuestas inmunitarias», afirma Kato.
Al aclarar cómo LGP2 y MDA5 trabajan juntos, este estudio proporciona una imagen detallada de una etapa temprana clave en la defensa antiviral. Este conocimiento podría guiar futuros esfuerzos para ajustar las respuestas inmunitarias en terapias antivirales y tecnologías médicas basadas en ARN, como concluye Kato: «Estos hallazgos profundizan nuestra comprensión del reconocimiento del ARN viral y se espera que contribuyan al diseño de vacunas de ARNm más seguras y eficaces».
Después de casi 40 años de investigación sobre cómo la bacteria Listeria manipula nuestras células y combate nuestro sistema inmunológico para causar listeriosis, Daniel Portnoy y sus colegas han descubierto una forma de convertir a la bacteria en un potente estimulante del sistema inmunológico, y una posible arma contra el cáncer.
Hace tres años, Portnoy cofundó una empresa emergente, Laguna Biotherapeutics, que trabajó con científicos de su laboratorio en la Universidad de California, Berkeley, para eliminar la capacidad de la bacteria de causar enfermedades, al tiempo que conservaba su capacidad para aumentar la producción de un tipo de célula del sistema inmunológico asociada con una mayor supervivencia en pacientes con cáncer. Estas células, llamadas células T gamma delta, son células de propósito general que eliminan las células cancerosas o cualquier célula infectada por un patógeno, como bacterias, virus u hongos.
Laguna Bio pronto solicitará la autorización de la FDA para evaluar la terapia en niños con leucemia que han recibido trasplantes de médula ósea no compatibles. Los médicos del Centro Médico de la Universidad de Stanford esperan que la Listeria modificada genéticamente impulse las células T gamma delta en pacientes pediátricos y les ayude a evitar la enfermedad de injerto contra huésped, combatir infecciones potencialmente mortales que se aprovechan del sistema inmunológico comprometido del paciente trasplantado y prevenir la recurrencia del cáncer.
Portnoy y sus colegas prevén una aplicación más amplia de esta terapia con Listeria, que es única entre las terapias contra el cáncer al estimular el sistema inmunológico innato del organismo para eliminar esencialmente cualquier célula que emita una señal de socorro que indique que ha sido comprometida. Las inmunoterapias actuales para el cáncer suelen activar el sistema inmunológico «adaptativo», potenciando las células que reconocen y matan las células cancerosas.
«El problema es que los tumores son un entorno supresor, por lo que el sistema inmunológico ni siquiera está funcionando», explicó Portnoy, profesor de biología molecular y celular y de biología vegetal y microbiana en la UC Berkeley. «Hay muchos intentos de intentar reactivar el sistema inmunológico, como el uso de inhibidores de puntos de control, que se desarrollaron originalmente en la UC Berkeley. La idea es algo similar con la Listeria: la Listeria en sí misma se considera extraña e induce una respuesta inmunitaria innata, lo que permite al organismo superar la supresión».
A finales del año pasado, Portnoy y sus colaboradores de Berkeley y Laguna Bio publicaron los detalles del uso exitoso de la terapia con Listeria atenuada en ratones en la revista mBio, una publicación de la Sociedad Americana de Microbiología. En otro estudio publicado el año pasado en el servidor de preimpresión BioRxiv, informaron que la Listeria también puede ser modificada genéticamente para potenciar otro tipo de célula inmunitaria innata, la célula T invariante asociada a la mucosa, o MAIT, que ayuda a defenderse de las infecciones y posiblemente del cáncer.
«Lo que estamos haciendo se basa en décadas de literatura, siendo el trabajo del Dr. Portnoy el más importante, que demuestra que la Listeria genera una respuesta inmunitaria realmente única», dijo Jonathan Kotula, CEO de Laguna Bio. «Creemos que si quieres generar una respuesta inmunitaria integral, necesitas orquestar cuidadosamente todo el sistema inmunológico. Y la Listeria atenuada parece estar haciéndolo».
Escape del fagosoma
Listeria monocytogenes es un patógeno transmitido por los alimentos que causa enfermedades gastrointestinales y fiebre en algunas personas, pero que ocasionalmente se extiende desde los intestinos hasta provocar sepsis o meningitis mortales. Los investigadores han documentado cómo, tras la infección, las bacterias son engullidas por células fagocíticas, donde son capturadas por un orgánulo llamado fagosoma que digiere a los invasores. Pero Portnoy demostró hace casi 40 años que, antes de que eso pueda ocurrir, las bacterias escapan del fagosoma y se establecen en el interior de la célula, ocultándose del sistema inmunológico del huésped hasta que se reproducen y se propagan para infectar nuevas células.
Aunque la Listeria puede ocultarse del sistema inmunológico, sí desencadena el sistema inmunológico adaptativo para producir las llamadas células T citotóxicas, o células T CD8, que pueden matar a las células infectadas por Listeria. En la década de 2000, Portnoy se asoció con una empresa llamada Aduro Biotech para desarrollar un tratamiento contra el cáncer utilizando Listeria modificada genéticamente para expresar antígenos contra el cáncer diseñados para inducir al sistema inmunológico adaptativo a atacar también un tumor específico.
Primero tuvo que construir una versión de Listeria que no enfermara a las personas, lo que hizo eliminando dos genes necesarios para que las bacterias salieran de una célula y se propagaran. Normalmente, las bacterias hacen esto secuestrando la actina del huésped, una proteína del citoesqueleto de la célula, y utilizándola para construir protrusiones en forma de dedo, que son internalizadas por las células vecinas.
«Descubrimos que una cepa que era incapaz de nucleación de actina aún entraría en el citosol de las células, aún crecería e induciría una potente respuesta inmunitaria, pero como no se propaga, es mil veces menos virulenta», dijo Portnoy.
Aduro combinó esta cepa, denominada LADD (Listeria atenuada doblemente eliminada), con un antígeno contra el cáncer y la utilizó para tratar a casi 1.000 pacientes con cáncer de páncreas y mesotelioma. Pero la terapia, esencialmente una vacuna contra el cáncer, no funcionó tan bien en humanos como en ratones, en parte porque los humanos no lograron montar una robusta respuesta de células T citotóxicas como los ratones. Aduro finalmente detuvo los ensayos y se fusionó con otra empresa en 2020.
Una observación de sus colegas en Aduro hizo que Portnoy pensara en utilizar la Listeria como un potenciador general del sistema inmunológico. Observaron que en las personas, la Listeria no solo inducía células T citotóxicas, sino también otras células T del sistema inmunológico innato, que pueden atacar a otros patógenos, no solo a la Listeria. Tras los decepcionantes resultados con la terapia LADD, decidió seguir este nuevo enfoque.
La terapia de Laguna Bio es una mejora con respecto a LADD, ya que se han eliminado dos genes adicionales para que sea aún más segura en humanos. Denominada QUAIL (Listeria intracelular cuádruplemente atenuada), la cepa carece de dos enzimas, descubiertas por Portnoy y su ex alumna de posgrado Rafael Rivera Lugo, necesarias para sintetizar cofactores nutricionales esenciales derivados de la riboflavina, o vitamina B2. Estos cofactores, conocidos como FMN y FAD, están disponibles en el interior de las células, lo que hace que las propias enzimas de las bacterias sean innecesarias. Pero los cofactores no están disponibles fuera de la célula, por lo que la Listeria cuádruplemente atenuada no puede crecer extracelularmente. En esencia, Portnoy convirtió a la Listeria de un patógeno que puede crecer tanto dentro como fuera de las células a uno que está restringido al entorno intracelular.
«Dijimos: ‘Oh, Dios mío, esta cepa cumple los criterios que estábamos buscando’, una mutante de Listeria que puede crecer dentro de las células, pero no fuera de ellas», dijo Portnoy. «Tenemos una cepa que no puede crecer en la sangre, no puede crecer en el intestino, no crece en la vesícula biliar, todos estos son sitios de crecimiento extracelulares, pero crece dentro de las células. Así que esa es la nueva cepa más segura, QUAIL. Estamos muy entusiasmados con eso».
El estudio publicado recientemente establece la seguridad de la terapia en ratones y confirma que QUAIL conserva una potencia equivalente a LADD. Debido a su incapacidad para crecer fuera de las células, QUAIL, a diferencia de LADD, no puede crecer en los puertos e implantes que se utilizan a menudo para tratar a pacientes con cáncer.
Una de las cosas que los ensayos humanos de Aduro mostraron es que LADD, si bien no producía mucho impulso en las células T citotóxicas del sistema inmunológico adaptativo, sí inducía células T gamma delta del sistema inmunológico innato. Desde esos ensayos de Aduro, se ha demostrado que las células T gamma delta atacan y matan a las células cancerosas por sí mismas, así como producen citocinas que aceleran una serie de células inmunitarias de propósito general, como los macrófagos y las células asesinas naturales (NK), para combatir la infección y el cáncer. QUAIL podría potenciar potencialmente esas células T gamma delta en los pacientes.
«Teniendo en cuenta todo el conjunto de datos que existía antes de Aduro, nos permitió seguir adelante con este plan que creo que es realmente único en el sentido de que está informado por datos humanos sólidos», dijo Kotula.
En los ensayos iniciales en pacientes pediátricos con leucemia, Laguna Bio planea utilizar QUAIL directamente para provocar una respuesta de las células T gamma delta. La idea es que las células T combatan la infección, el rechazo y la recurrencia matando directamente a las células leucémicas en un paciente donde las células T del sistema inmunológico adaptativo han sido suprimidas para prevenir el rechazo del trasplante.
Si QUAIL resulta segura y eficaz en los ensayos de Stanford, Kotula prevé tratamientos para otras enfermedades, como el mieloma múltiple, los linfomas, el neuroblastoma, los sarcomas y varios tumores sólidos, que han demostrado responder a un aumento de las células T gamma delta. La terapia también podría funcionar de forma profiláctica como vacuna contra enfermedades como la malaria, la tuberculosis y las infecciones virales latentes causadas por patógenos intracelulares.
«Revitalicemos el sistema inmunológico, centrándonos inicialmente en los cánceres donde solo esa revitalización, las células T gamma delta, ha demostrado ser prometedora en términos de eficacia contra la enfermedad», dijo Kotula. «Luego, una vez que tengas esa revitalización, siempre es útil dirigirla a algún lugar».
«Creo que esto puede ser parte de una amplia gama de terapias y una pieza de un régimen de tratamiento que encaje bien con la forma en que se administran hoy en día muchas inmunoterapias. Realmente funciona bien y complementa muchos de los fármacos de inmunoterapia ya aprobados».
El trabajo fue apoyado por Laguna Bio y los Institutos Nacionales de la Salud. Los co-primeros autores del artículo de mBio son las estudiantes de posgrado Victoria Chevée y Rafael Rivera-Lugo y la investigadora postdoctoral Mariya Lobanovska. Otros coautores son Leslie Güereca, Ying Feng, Jesse Garcia Castillo y Andrea Anaya-Sanchez de la UC Berkeley, Austin Huckins y Jonathan Hardy de la Universidad Estatal de Michigan, y Edward Lemmens, Chris Rae, Russell Carrington y Kotula de Laguna Biotherapeutics.
Un estudio colaborativo publicado en Immunity, fruto del trabajo conjunto del Laboratorio Batista y el Laboratorio Liu del Ragon Institute, junto con el Laboratorio Schief del Scripps Research Institute, ha descubierto un mecanismo previamente desconocido que influye en la selección de las células inmunitarias durante una respuesta inmune.
Cuando el sistema inmunitario se encuentra con un patógeno o una vacuna, las células B que reconocen la amenaza se agrupan en estructuras denominadas centros germinales. Allí, experimentan rondas de mutación y selección que producen anticuerpos cada vez más eficaces, un proceso que los científicos han entendido tradicionalmente como puramente competitivo, donde las células B con mayor capacidad de unión prevalecen sobre las más débiles.
Los nuevos hallazgos revelan una capa adicional de control. Utilizando modelos de ratón, el equipo descubrió que las células B que se unían al objetivo con mayor fuerza en realidad pasaban menos tiempo en los centros germinales que las células con menor capacidad de unión. Y, si bien las células B de fuerza similar podían coexistir sin afectarse mutuamente, las células con mayor capacidad de unión suprimían activamente a las más débiles que se dirigían al mismo sitio.
«Cuando comenzamos a examinar esta respuesta, quedó claro que el efecto era altamente localizado, a nivel anatómico», explicó Yu Yan, PhD, investigador del Laboratorio Batista y primer autor del estudio. «Pudimos identificar células dentro y alrededor de los centros germinales que producían anticuerpos, creando un circuito de retroalimentación hiperlocal.»
La propia producción de los centros germinales actúa como un «freno» que limita la selección adicional contra ese objetivo particular y parece tener un propósito importante.
«La unión de los anticuerpos solo necesita ser lo suficientemente alta para la protección. Eventualmente, se obtienen rendimientos decrecientes», señaló Facundo Batista, PhD, investigador principal y coautor correspondiente. «Frenar el desarrollo adicional de los fijadores ya eficaces redirige los centros germinales hacia otros objetivos. Los propios anticuerpos impulsan así la diversidad de anticuerpos y una respuesta más amplia.»
Estos hallazgos ofrecen nuevas consideraciones para las estrategias de diseño de vacunas que buscan generar respuestas inmunitarias potentes y amplias.
En los últimos años, la investigación del cáncer ha logrado avances importantes gracias al uso del sistema inmunológico del cuerpo para combatir la enfermedad. Uno de los enfoques más prometedores, conocido como bloqueo de puntos de control inmunitario, funciona liberando los «frenos» moleculares de las células T. Esto les permite reconocer y atacar mejor las células cancerosas. Si bien estas terapias pueden ser muy efectivas para algunos pacientes, muchos tumores sólidos, incluido la mayoría de las formas de cáncer de mama, permanecen en gran medida sin verse afectados. Erik Nelson, codirector del Programa del Centro Oncológico de Illinois (CCIL), y su grupo de investigación están trabajando para comprender por qué estos tratamientos fallan.
Se ha relacionado durante mucho tiempo la elevación de las concentraciones de colesterol en sangre con los resultados del cáncer. En un nuevo estudio, encontraron que una proteína llamada ABCA1 participa en el transporte de colesterol fuera de un tipo de célula inmunitaria llamada macrófago, y al hacerlo, las cambia a un modo de «ataque al cáncer».
Las terapias basadas en el sistema inmunológico han revolucionado la forma en que podemos tratar el cáncer, básicamente quitando los frenos a un tipo de célula inmunitaria llamada células T para que puedan atacar el cáncer. Si bien este enfoque funciona bien para algunos pacientes, muchos tumores sólidos, llamados así, no responden o desarrollan mecanismos de resistencia.
Erik Nelson, Departamento de Fisiología Molecular e Integrativa, Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, Champaign
El equipo de Nelson comenzó a buscar más allá de las células T para tratar de comprender por qué los tumores sólidos no responden a los tratamientos tradicionales. Se centraron en las células inmunitarias mieloides, particularmente los macrófagos, que son abundantes en muchos tumores sólidos y desempeñan un papel importante en la configuración del entorno tumoral.
«Aquí, encontramos que ABCA1, que es una proteína que transporta el colesterol desde el interior de la célula hacia el exterior, desempeña un papel importante en la dirección de cómo se comportan las células mieloides, específicamente los macrófagos», dijo Nelson. «Cuando modificamos genéticamente los macrófagos para que expresen más ABCA1, se vuelven mucho mejores para combatir el cáncer y apoyar al otro tipo de célula inmunitaria, las células T».
Los bloqueadores de puntos de control inmunitario están actualmente aprobados para solo un subtipo de cáncer de mama, e incluso entre esos pacientes, solo alrededor de un cuarto responde al tratamiento. Una de las razones, creen los investigadores, es la influencia de las células mieloides en el entorno tumoral. Estas células pueden suprimir la actividad inmunitaria, promover el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos que alimentan los tumores y limitar la eficacia de la inmunoterapia.
Para comprender la importancia de ABCA1 en la respuesta inmunitaria, el equipo probó qué sucede cuando las células mieloides carecen por completo de ABCA1.
«A continuación, utilizamos ratones que fueron modificados genéticamente para que sus células mieloides no expresaran ABCA1», dijo Nelson. «Los tumores crecieron más rápido en estos ratones y, quizás lo más importante, las terapias basadas en el sistema inmunológico no lograron controlar los tumores en estos ratones».
Los investigadores también encontraron evidencia sólida de que estos mecanismos son importantes en los humanos. En muestras de tumores de pacientes, niveles más altos de ABCA1 en las células inmunitarias mieloides se asociaron con un mayor número de células T que matan el cáncer y mejores resultados para las pacientes con cáncer de mama.
«Esto nos dice que lo que estamos viendo en el laboratorio es relevante para los pacientes con cáncer», dijo Nelson. «Nos da confianza en que atacar a ABCA1 podría ser una nueva estrategia significativa para la inmunoterapia contra el cáncer».
De cara al futuro, el equipo de Nelson ahora se centra en desarrollar formas de aumentar la actividad de ABCA1 específicamente en los macrófagos asociados al tumor y probar si estos enfoques se pueden combinar con las terapias inmunitarias existentes.
«Nuestro objetivo final es inducir una respuesta inmunitaria en tumores que antes no respondían a la inmunoterapia», dijo Nelson. «El sistema inmunológico tiene la capacidad de erradicar el cáncer. Solo necesitamos descubrir dónde están todos los frenos y cómo liberarlos de forma segura».
Fuente:
Referencia del diario:
Bendre, S. V., et al. (2026). Cholesterol efflux protein, ABCA1, supports anticancer functions of myeloid immune cells. Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.adx5490. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx5490
Las moléculas de los puntos de control inmunitario desempeñan un papel crucial en el equilibrio del sistema inmunitario y en la prevención de ataques contra las propias células del cuerpo. Las células cancerosas pueden utilizar estos puntos de control para ocultarse del sistema inmunitario, lo que las convierte en un objetivo clave para los tratamientos que potencian la respuesta inmunitaria contra el cáncer. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario son proteínas que liberan este freno del sistema inmunitario y desatan nuestras células inmunitarias para atacar los tumores.
Sin embargo, una proporción significativa de pacientes no responde a la terapia con inhibidores de los puntos de control, con tasas de no respuesta en el melanoma que se acercan al 40%. Ahora, investigadores de Columbia Engineering han desarrollado una nanoterapia inhalable que puede activar el sistema inmunitario contra los cánceres resistentes a las terapias actuales con inhibidores de los puntos de control. BEAT (Activador de Células T Exosómico Biespecífico) utiliza pequeñas burbujas, llamadas exosomas, para administrar directamente proteínas terapéuticas a los pulmones, el sitio de metástasis no cutánea más común en el melanoma.
A diferencia de los fármacos de anticuerpos existentes que bloquean un único punto de control inmunitario, BEAT utiliza exosomas diseñados -vesículas nanoscópicas propias del cuerpo- para bloquear simultáneamente dos vías que suprimen el ataque inmunitario. El método de ingeniería de exosomas en tándem abre una nueva vía para administrar múltiples proteínas terapéuticas a nivel local, una plataforma que podría aplicarse a enfermedades autoinmunes, infecciosas o fibróticas donde se necesita una modulación multi-objetivo.
Ke Cheng, Profesor Alan L. Kaganov de Ingeniería Biomédica en Columbia Engineering
Este nuevo enfoque permite atacar simultáneamente el microambiente tumoral inmunosupresor -una fuente común de resistencia a la terapia con inhibidores de los puntos de control- con una proteína y los puntos de control inmunitario con la otra. Además, la administración local de las proteínas, en lugar de sistémica, sirve para limitar el daño al tejido sano.
Durante los últimos 15 años, el laboratorio Cheng ha estado desarrollando exosomas para su uso como vehículos de administración de fármacos con un perfil de biocompatibilidad y seguridad favorable. Los investigadores han desarrollado recientemente una terapia de inhalación mediada por exosomas para varias enfermedades pulmonares, incluido el COVID-19 y el cáncer de pulmón, así como enfermedades cardiovasculares.
En el estudio actual, publicado hoy en la revista Nature Biotechnology, Cheng y sus colegas crearon un sistema de exosomas que coexpresa dos proteínas terapéuticas para tratar las metástasis pulmonares. Una proteína bloquea la vía del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1, un proceso que ha demostrado potenciar la respuesta inmunitaria contra las células de melanoma y reducir los tumores. La otra proteína bloquea la vía de señalización Wnt/β-catenina que impulsa la exclusión inmunitaria en los tumores, un fenómeno en el que las células inmunitarias son incapaces de infiltrarse en los tejidos tumorales.
Los resultados demostraron que, en comparación con un enfoque administrado sistémicamente con anticuerpos dirigidos a las mismas vías, el BEAT inhalado mostró una mejor retención en los pulmones y suprimió drásticamente el crecimiento tumoral en mayor medida.
«Al coexpresarlas en un único exosoma, BEAT puede ‘reprogramar’ el microambiente tumoral y reclutar células T asesinas del cáncer directamente en el lugar del tumor», dijo Cheng. «En modelos de ratón de melanoma metastásico resistente a los inhibidores de los puntos de control, el BEAT inhalado revirtió por completo la resistencia inmunitaria, superando a los anticuerpos duales y mostrando efectos secundarios mínimos».
El trabajo fue una colaboración interdisciplinaria que involucró a investigadores en bioingeniería, inmunología y nanomedicina de la Universidad de Columbia (Departamentos de Ingeniería Biomédica y Medicina, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center), la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y la Universidad Estatal de Carolina del Norte.
Como próximos pasos, Cheng y sus colegas tienen como objetivo validar BEAT en modelos animales más grandes y en diferentes tipos de cáncer. También planean realizar estudios formales de toxicología y farmacocinética para prepararse para los ensayos clínicos de fase inicial.
«Si bien el enfoque aún es preclínico, su perfil de seguridad en ratones -sin toxicidad detectable en hígado, riñón o autoinmune- es prometedor», dijo. «El trabajo de traslación con socios biotecnológicos podría permitir las pruebas en humanos en los próximos años si estos hallazgos de seguridad se mantienen».
Fuente:
Referencia del diario:
Liu, S., et al. (2026). Engineering bispecific exosome activators of T cells to target immune checkpoint inhibitor-resistant metastatic melanoma. Nature Biotechnology. DOI: 10.1038/s41587-025-02890-8. https://www.nature.com/articles/s41587-025-02890-8
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