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Elton Alisson | Agência FAPESP – La fiebre amarilla, además de afectar principalmente al hígado y ser considerada una enfermedad hepática, impacta en su fase aguda a diversos otros órganos, como los riñones, el corazón, el cerebro y los pulmones.

Un estudio realizado por investigadores de las universidades de São Paulo (USP) y de Wisconsin-Madison (Estados Unidos) reveló que, durante la progresión de los casos graves de la enfermedad – aquellos en los que surgen complicaciones que pueden llevar a la muerte – también se produce una hemorragia en la mucosa intestinal. Este daño gastrointestinal permite que bacterias del interior del órgano entren en el torrente sanguíneo y alcancen el hígado, causando una infección sistémica generalizada – la sepsis – que agrava el cuadro clínico inicialmente provocado por el virus.

Los resultados del trabajo, apoyado por FAPESP, sugieren que el daño gastrointestinal es un factor clave que diferencia los casos fatales de los tratables y puede guiar nuevas estrategias de tratamiento enfocadas en la prevención de la sepsis bacteriana. Los hallazgos fueron descritos en un artículo publicado en el Journal of Infectious Diseases.

“Observamos que la disminución del suministro sanguíneo al intestino, que llamamos isquemia mesentérica, termina provocando el paso de productos bacterianos del órgano – que posee la mayor concentración de la microbiota humana – a la sangre de los pacientes que desarrollaron la forma más grave de fiebre amarilla”, explica a la Agência FAPESP Esper Kallás, profesor de la Facultad de Medicina (FM) de la USP y uno de los autores del estudio.

“Esto termina generando un aumento de neutrófilos en la sangre [tipo de glóbulo blanco que constituye la primera línea de defensa contra bacterias y hongos]”, explica el investigador, quien también es director del Instituto Butantan.

El enigma de los neutrófilos

El investigador y sus colaboradores, vinculados al Laboratorio de Alergia e Inmunopatología Clínica de la FM-USP, ya habían observado que los pacientes con fiebre amarilla y aumento del número de neutrófilos presentaban mayor mortalidad. El descubrimiento intrigó al grupo, ya que los neutrófilos se asocian comúnmente a la respuesta inmunológica a infecciones bacterianas, mientras que la fiebre amarilla es una enfermedad viral (lea más en: agencia.fapesp.br/56901).

Para investigar las causas de esta neutrofilia, en 2020, iniciaron un estudio con pacientes que presentaron la forma más grave de la enfermedad. “Una de las hipótesis planteadas fue que la propia cascada inflamatoria podía llevar a la neutrofilia. Otra posibilidad sería un reflejo de alteración medular inducida por el virus, pero esto no encajaba bien”, cuenta Kallás.

La hipótesis más plausible fue que la neutrofilia sería causada por un proceso inflamatorio desencadenado en el intestino debido a una isquemia. Las bacterias estarían cruzando la barrera intestinal y entrando en el torrente sanguíneo, causando una inflamación acentuada que empeoraba el cuadro y llevaba al deceso.

Marcador biológico

Con el fin de identificar potenciales marcadores biológicos asociados a este proceso de translocación bacteriana, el investigador Mateus Vailant Thomazella, bajo la orientación de Kallás, analizó, con beca de FAPESP, muestras del plasma de 90 pacientes con un cuadro grave internados en los hospitales das Clínicas y Emílio Ribas entre 2018 y 2019, de los cuales 27 fallecieron.

El análisis del plasma sanguíneo de los pacientes que murieron indicó que la I-FABP (sigla en inglés de proteína ligadora de ácidos grasos intestinal) desempeña un papel importante en el pronóstico de la enfermedad, actuando como un biomarcador específico para daños intestinales. Las concentraciones plasmáticas de I-FABP fueron significativamente más elevadas en los casos fatales.

“La I-FABP es un marcador muy asociado a la lesión de enterocitos, células que constituyen la mucosa intestinal. Cuando ocurren daños en esta mucosa, los niveles de esta proteína aumentan en el plasma”, explica Thomazella.

Observaciones en autopsias

El daño en la mucosa intestinal también venía siendo observado por Amaro Nunes Duarte, profesor del Departamento de Patología de la FM-USP. Al conducir autopsias durante la epidemia en São Paulo (2018-2019), Duarte notó hemorragia en la pared intestinal e isquemia del lecho esplácnico – la red de vasos que irriga los órganos abdominales.

“Inicialmente, estas observaciones fueron tratadas como impresiones anatómicas del patólogo, pero al analizar las láminas constaté lesión vascular en los intestinos y en el estómago, característica de la falta de irrigación. La lesión vascular de la mucosa gastrointestinal permite el paso de bacterias del lumen intestinal a la sangre y al hígado, agravando el daño inicial por el virus de la fiebre amarilla y llevando al deceso”, explica Duarte.

Para validar los hallazgos, los investigadores de la USP se asociaron al profesor Adam Bailey, de la Universidad de Wisconsin-Madison, quien desarrolló un modelo experimental de hámster infectado por el virus. Los análisis de los tejidos animales evidenciaron un cuadro similar al humano, con hemorragias y trombos en la pared intestinal.

“La entrada de bacterias en la sangre de los animales mostró que la translocación es un mecanismo progresivo en la evolución de la fiebre amarilla grave”, afirma Duarte. Los investigadores pretenden ahora analizar muestras de pulmones de pacientes fatales para entender los efectos de esta translocación en el órgano.

El artículo Mesenteric ischemia and bacterial translocation precipitate the intoxication phase of yellow fever puede ser leído en: academic.oup.com/jid/advance-article-abstract/doi/10.1093/infdis/jiaf483/8261590.