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A principios de la década de 1980, el Dr. Michael Levin, recién comenzaba su carrera como especialista en enfermedades infecciosas pediátricas en Londres, cuando recibió una llamada urgente de un hospital en Malta. Un niño había sido ingresado con síntomas de una infección grave que se propagaba por su cuerpo, dañando múltiples órganos y tejidos. Sin embargo, los médicos no podían encontrar rastros de ningún patógeno.

El niño fue trasladado al hospital de Levin para más pruebas. Para sorpresa de Levin y sus colegas, el culpable resultó ser una bacteria común: Mycobacterium fortuitum, que vive en el agua y el suelo y normalmente es inofensiva. “Todos estamos expuestos a ella, pero casi nadie se enferma”, explica Levin, actualmente en el Imperial College de Londres. A pesar del tratamiento agresivo, el niño finalmente falleció.

Este caso ilustra una pregunta que ha atormentado a los médicos durante décadas: ¿por qué algunas personas enferman gravemente con infecciones que dejan a otras ilesas? ¿Qué hay en el sistema inmunitario de algunas personas que las hace susceptibles? ¿Y cómo podrían estas variaciones afectar la forma en que los médicos intentan prevenir o tratar las enfermedades?

Resultó que el niño de Malta tenía un hermano y un primo que también habían enfermado gravemente con infecciones por micobacterias. Después de años de búsqueda, Levin y sus colegas finalmente identificaron lo que enfermaba a estos niños: una mutación genética que afectaba a un receptor del interferón-γ, una molécula inmunitaria con múltiples funciones, incluida la regulación de la inflamación¹. Poco después, un grupo en Francia descubrió que mutaciones similares eran responsables de casos raros de enfermedades graves causadas por otra especie de micobacteria, esta vez una forma debilitada utilizada como vacuna contra la tuberculosis².

Desde entonces, los investigadores han acumulado una amplia biblioteca de mutaciones en cientos de genes que subyacen a los “errores congénitos de la inmunidad” (ECI) y que hacen que millones de personas en todo el mundo sean susceptibles a una amplia gama de enfermedades infecciosas y enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario que muchas personas simplemente pueden ignorar.

Puede parecer obvio que las diferencias en el sistema inmunitario de cada persona pueden afectar su capacidad para combatir los patógenos. Pero descubrir las causas específicas de esta variación ha permitido a los investigadores encontrar formas de tratar e incluso prevenir infecciones graves que antes parecían casos aleatorios de mala suerte, dice Isabelle Meyts, oncóloga e inmunóloga que estudia los ECI en la universidad KU Leuven en Bélgica.

Estos descubrimientos ya están comenzando a cambiar la práctica clínica, permitiendo a los médicos realizar pruebas genéticas a las personas en busca de mutaciones relevantes o complementar los factores inmunitarios faltantes. Y los científicos continúan desentrañando las muchas formas en que los factores genéticos contribuyen a las enfermedades infecciosas, especialmente en los casos que amenazan la vida. “Cada vez nos damos más cuenta de que probablemente existen factores heredados que predicen quién va a tener reacciones graves”, afirma Michael Abers, un científico médico que estudia enfermedades infecciosas en Montefiore Einstein en Nueva York.

Del germen al huésped

La teoría de los gérmenes de la enfermedad, popularizada por Louis Pasteur en el siglo XIX, fue revolucionaria. La comprensión de que los microorganismos, invisibles a simple vista, podían enfermar a las personas impulsó medidas de salud pública como una mejor higiene, vacunas y fármacos antimicrobianos, que mejoraron drásticamente los resultados para las personas con enfermedades infecciosas.

Pero incluso con estas herramientas, todavía hay personas, especialmente algunos niños y ancianos, que enferman y mueren a causa de infecciones que normalmente son prevenibles o tratables, lo que sugiere que existen limitaciones al centrarse únicamente en los patógenos en la lucha contra las enfermedades infecciosas.

En la década de 1950, algunos científicos ya llamaron la atención sobre la importancia del huésped, especialmente en los casos en que los microbios normalmente inofensivos causaban enfermedades. Desde entonces, los investigadores han descubierto que uno de los determinantes más importantes de la susceptibilidad a las infecciones podría ser la genética de una persona.

Entre las demostraciones más famosas de las mutaciones genéticas que impulsan el resultado de una infección se encuentra la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), una enfermedad hereditaria que deja a las personas sin un sistema inmunitario funcional y que está relacionada con mutaciones en más de una docena de genes. Si no se trata, normalmente conduce a la muerte antes de los dos años.

Afortunadamente, la IDCG es rara y ocurre en aproximadamente 1 de cada 50.000 nacimientos. Pero las mutaciones heredadas que pueden causar problemas en el sistema inmunitario son mucho más comunes. En las últimas décadas, los investigadores han encontrado errores congénitos de la inmunidad relacionados con más de 500 genes³. Además de la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas, estas mutaciones están involucradas en otras anomalías del sistema inmunitario, incluidas las enfermedades autoinmunes y las alergias.

Algunas mutaciones debilitan el sistema inmunitario y disminuyen su capacidad para combatir las infecciones. Pero otras pueden hacer que las personas sean hiperreactivas a la infección, lo que puede provocar reacciones inmunitarias descontroladas que pueden ser mortales.

Aunque algunos ECI pueden causar una vulnerabilidad generalizada a los patógenos, la mayoría de ellos ponen a las personas en riesgo de microbios específicos, como micobacterias, virus de la influenza aviar, virus del herpes simple y la bacteria Neisseria meningitidis.

“Cada infección tiene un conjunto diferente de mecanismos”, dice Steven Holland, científico médico especializado en enfermedades infecciosas en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) en Bethesda, Maryland. “Y, sorprendentemente, hay diferentes genes que se relacionan con” diferentes infecciones. Las mutaciones conocidas hasta ahora tienden a causar enfermedades graves, aunque algunas se han relacionado con infecciones leves recurrentes.

Además de eso, existen genes que pueden aumentar la capacidad de una persona para defenderse de los patógenos. Por ejemplo, una mutación en el gen que codifica CCR5, un receptor en la superficie de los glóbulos blancos, hace que las personas sean resistentes al VIH⁴ (aunque aumenta el riesgo de infección grave por el virus del Nilo Occidental). Y las mutaciones en el gen que codifica FUT2, una proteína ubicada en la mucosa del intestino, ayudan a las personas a defenderse del norovirus, una infección gastrointestinal altamente contagiosa.

Un universo en expansión

En 2020, durante el punto álgido de la pandemia de COVID-19, quedó claro que algunas personas infectadas enfermaron gravemente, mientras que otras apenas tuvieron un resfriado. Un consorcio masivo de científicos, liderado por el pediatra e inmunólogo Jean-Laurent Casanova de la Universidad Rockefeller en Nueva York, descubrió que alrededor del 10% de las personas con COVID-19 grave albergaban autoanticuerpos, proteínas rebeldes que atacan el propio cuerpo de una persona. Estos autoanticuerpos atacaron moléculas de señalización que ayudan a movilizar la respuesta inmunitaria, suprimiendo las defensas inmunitarias⁵.

Casanova y sus colegas han encontrado desde entonces los mismos autoanticuerpos en un subconjunto de personas que desarrollan enfermedades graves por la influenza estacional, el virus del Nilo Occidental y muchas otras enfermedades, así como en aquellas que experimentan reacciones adversas raras a las vacunas vivas, como la vacuna contra la fiebre amarilla.

How your first brush with COVID warps your immunity

No se sabe exactamente por qué y cómo se desarrollan los autoanticuerpos. Algunos científicos, incluido Casanova, sospechan que podrían ser el resultado de mutaciones heredadas o adquiridas. Él y otros han identificado algunas mutaciones que pueden dar lugar a estos autoanticuerpos, como deficiencias en varios genes relacionados con el interferón. Queda por ver si tales mutaciones pueden explicar la mayoría de los casos graves de estas enfermedades.

Los investigadores todavía están investigando las formas complejas en que la genética contribuye al resultado de una infección. Tener una mutación no siempre hace que alguien sea vulnerable: los ECI pueden comportarse de manera impredecible. Muchas personas portan mutaciones relacionadas con la inmunodeficiencia sin experimentar nunca sus efectos, un fenómeno conocido como “penetrancia incompleta”. Y aunque la mayoría de los ECI con efectos graves se manifiestan en la infancia, algunos pueden permanecer latentes durante décadas. En un trabajo no publicado, Meyts y su equipo identificaron a una persona que tiene una mutación relacionada con una enfermedad inflamatoria, pero cuyos síntomas aparecieron solo después de una infección por SARS-CoV-2.

Los científicos todavía están trabajando para identificar qué factores influyen en la gravedad de los ECI. En un estudio de 2025, Dusan Bogunovic, un inmunólogo pediátrico de la Universidad de Columbia en Nueva York, y sus colegas descubrieron que, en aproximadamente el 4% de los ECI, la variante causante de la enfermedad puede expresarse de manera diferente en diferentes células⁶. El equipo también encontró evidencia de que este proceso podría estar regulado por mecanismos epigenéticos, que están influenciados por factores ambientales, lo que sugiere que no solo los mismos ECI podrían manifestarse de manera diferente en diferentes personas, sino que los efectos de estas mutaciones podrían cambiar a lo largo de la vida de una persona. El equipo de Bogunovic está buscando actualmente los factores, como la inflamación o ciertas infecciones, que podrían controlar esta expresión alélica variable.

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