Inflammatory Bowel Disease

Un nuevo estudio revela cómo las bacterias intestinales pueden influir en si el aminoácido asparagina proveniente de la dieta alimenta el crecimiento tumoral o activa las células inmunitarias contra el cáncer, según investigadores de Weill Cornell Medicine. Este hallazgo posiciona al microbioma intestinal, que comprende los billones de microorganismos que habitan en el intestino, como un factor clave en la respuesta del cuerpo al cáncer y a los tratamientos oncológicos modernos, como las inmunoterapias.

Los resultados, publicados el 2 de enero en Cell Microbe and Host, podrían conducir a un nuevo enfoque en el tratamiento del cáncer y en las estrategias de monitoreo. En lugar de atacar directamente los tumores, los médicos podrían, en el futuro, modificar el microbioma intestinal o la dieta para debilitar los tumores al mismo tiempo que potencian las células inmunitarias.

«Nuestro estudio sugiere que debemos considerar cómo la interacción entre la dieta, la microbiota intestinal y las células inmunitarias infiltrantes en los tumores puede afectar el crecimiento del cáncer y la respuesta a la terapia. No podemos pasar por alto este nivel clave de regulación», afirmó la Dra. Chunjun (CJ) Guo, investigadora principal del estudio y profesora asociada de inmunología en Weill Cornell.

Esta investigación es fruto de una estrecha colaboración con los autores corresponsales, el Dr. David Artis, director del Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease y profesor Michael Kors de Inmunología, y el Dr. Nicholas Collins, profesor asistente de inmunología y miembro del Friedman Center for Nutrition, ambos de Weill Cornell.

Microbios agotan la asparagina intestinal

Los investigadores demostraron primero, utilizando modelos de ratón con microbiota intestinal humana, que algunas bacterias pueden agotar los aminoácidos y afectar la progresión del tumor. Luego, se centraron en la asparagina, un aminoácido que apoya la síntesis de proteínas y promueve la supervivencia celular. Tanto las células cancerosas en el entorno pobre en nutrientes dentro de los tumores como las células T CD8+, las células inmunitarias citotóxicas que atacan y destruyen directamente las células tumorales, requieren este aminoácido para ser activas.

Para comprender el impacto del metabolismo de la asparagina por parte de la microbiota, el equipo trabajó con Bacteroides ovatus, una bacteria intestinal común que posee un gen llamado bo‑ansB, el cual codifica una enzima que descompone la asparagina. Utilizando modelos de ratón, los investigadores demostraron que cuando el gen bo‑ansB está presente, B. ovatus consume más asparagina en el intestino, lo que reduce la cantidad que se absorbe en el torrente sanguíneo y llega a los tumores.

Cuando el gen bo‑ansB fue desactivado, la bacteria no pudo agotar la asparagina en el intestino, por lo que una mayor cantidad del aminoácido llegó a la circulación sanguínea y al tumor. Esto demostró que las bacterias controlan el nivel general de asparagina que abandona el intestino y moldean el campo de batalla que comparten los tumores y las células inmunitarias.

En modelos de ratón con cáncer colorrectal alimentados con una dieta rica en asparagina, las bacterias con bo-ansB ayudaron al crecimiento de los tumores. En ratones con bacterias bo‑ansB eliminadas, la misma dieta rica en asparagina tuvo el efecto contrario: más asparagina llegó al tumor y fue absorbida por las células T CD8+. Esto activó a las células inmunitarias en un estado «similar a células madre» asociado con respuestas anti-tumorales duraderas y efectivas. Por el contrario, sin suficiente asparagina, las células T CD8+ fueron menos eficaces para suprimir el crecimiento tumoral.

Un cambio de nutrientes para las células que combaten el cáncer

El estudio demostró que niveles más altos de asparagina en el microambiente tumoral –cuando se eliminó bo‑ansB– impulsaron a las células T CD8+ a expresar más de una proteína transportadora (SLC1A5) en su superficie celular, lo cual es importante para combatir las células cancerosas. Las células T CD8+ similares a células madre sirven como una fuente renovable de células inmunitarias que pueden madurar en células T asesinas del cáncer. Una vez activadas, estas células asesinas atacan los tumores produciendo fuertes factores inmunitarios que ayudan a destruir las células cancerosas. Bloquear SLC1A5 anuló los beneficios de los niveles más altos de asparagina.

Más allá de la asparagina, el laboratorio de la Dra. Guo está interesado en explorar otras vías que puedan afectar la carga tumoral suprimiendo el crecimiento o potenciando la actividad antitumoral. «Muchos estudios sugieren que las enzimas producidas por nuestra microbiota, así como los metabolitos como las moléculas pequeñas y las proteínas, podrían ser biomarcadores potenciales de la progresión del cáncer», señaló la Dra. Guo, quien también es miembro del Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease.

Esto plantea la posibilidad de que el cuidado futuro del cáncer pueda combinar la inmunoterapia con dietas personalizadas y estrategias dirigidas al microbioma, como el diseño de probióticos, bacterias intestinales nativas modificadas o planes dietéticos personalizados que ajusten la disponibilidad de aminoácidos.

Creemos que es fundamental seguir estudiando las interacciones entre la dieta, la microbiota y el sistema inmunitario, ya que diferentes dietas pueden mejorar el sistema inmunitario de un individuo pero no de otro, dependiendo del tipo de microbiota que tenga. Nuestro objetivo es una terapia personalizada, donde podamos adaptar una dieta específica que se sinergice con la microbiota de un individuo para potenciar el sistema inmunitario contra el cáncer.

Dr. Nicholas Collins, profesor asistente de inmunología y miembro del Friedman Center for Nutrition, Weill Cornell Medicine