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Tecnología

Estudio de Fred Hutch amplía el rango terapéutico de fármacos quinasas aprobados

by Editor de Tecnologia
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Un estudio reciente del Fred Hutch Cancer centre ha ampliado dramáticamente el rango terapéutico de los fármacos aprobados que actúan sobre quinasas, pasando de 89 a 235 inhibidores de quinasas aprobados por la FDA. Este hallazgo, publicado recientemente, tiene relevancia para múltiples tipos de cáncer.

La investigación, realizada mediante un perfilado bioquímico de 86 inhibidores de quinasas aprobados contra 758 quinasas (incluyendo 409 variantes salvajes y 349 oncológicas), reveló que el 94% de las mutaciones y el 97% de las fusiones identificadas en las muestras estudiadas pueden ser inhibidas por al menos un fármaco existente.

Entre los hallazgos validados experimentalmente se encuentran el uso de tepotinib para dirigirse a la vía IRAK1/4-colesterol en glioblastoma, brigatinib para atacar la vía MARK2/3-Hippo en cáncer pancreático y gilteritinib para superar la resistencia a fármacos y la metástasis impulsada por mutaciones en MET.

Para facilitar la exploración de estos datos, los investigadores han desarrollado KIRHub, una herramienta web que permite identificar inhibidores existentes de quinasas salvajes y mutadas con el objetivo de guiar la oncología de precisión.

El estudio subraya oportunidades significativas para el repositionamiento de inhibidores de quinasas ya aprobados, destacando especialmente la selectividad mutación-específica en quinasas tirosínicas como FGFR y MET, y señalando brechas actuales en el enfoque terapéutico.

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Salud

Alzheimer: Descubren mecanismo de hiperconectividad cerebral y posible tratamiento

by Editora de Salud
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Investigadores del King’s College London han identificado un mecanismo que podría explicar el aumento de la conectividad neuronal que se observa en las etapas muy tempranas de la enfermedad de Alzheimer. La investigación, publicada en Translational Psychiatry, también demostró que un medicamento contra el cáncer podría reducir esta hiperconectividad.

El estudio, financiado por la Alzheimer’s Society y realizado en células cerebrales de ratas, reveló que bajos niveles de la proteína beta-amiloide pueden inducir hiperconectividad, un patrón que se asemeja a los cambios observados en los cerebros de personas con deterioro cognitivo leve (DCL). Se sabe que la beta-amiloide juega un papel importante en la enfermedad de Alzheimer, donde crea placas –acumulaciones de proteínas beta-amiloide– alrededor de las neuronas.

Estos nuevos hallazgos sugieren que incluso niveles bajos de beta-amiloide pueden ser suficientes para desencadenar cambios tempranos y relevantes en la forma en que las células cerebrales se conectan. Investigaciones previas han demostrado que el número de conexiones (sinapsis) entre las neuronas en el cerebro aumenta durante las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, y que estos cambios iniciales se correlacionan con el deterioro cognitivo leve, característico de las fases iniciales de la enfermedad, antes de la pérdida generalizada de células y de memoria.

Los resultados de este nuevo estudio contribuyen a una nueva forma de pensar sobre la enfermedad de Alzheimer. En lugar de comenzar con la pérdida de sinapsis, la enfermedad podría comenzar con demasiadas conexiones mal organizadas, combinadas con cambios sutiles pero específicos en la producción de proteínas. Con el tiempo, este estado inestable podría hacer que los circuitos cerebrales sean más vulnerables, lo que finalmente conduciría a la falla sináptica y al deterioro cognitivo que se observa en las etapas posteriores de la enfermedad.

Kaiyu Wu, primer autor del estudio, Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King’s College London

El nuevo estudio demostró que dosis bajas de proteína beta-amiloide durante un período de cinco días pueden causar hiperconectividad entre las células cerebrales. La investigación también identificó cambios en los niveles de 49 proteínas, incluida su propia precursora, que trabajan juntas para aumentar la conectividad en las primeras etapas de la enfermedad. «Esto sugiere que el sistema puede actuar como un circuito de retroalimentación positiva en el que la beta-amiloide promueve condiciones que conducen a aún más beta-amiloide», explicó Kaiyu Wu.

Trabajos previos del mismo grupo de investigación en King’s, liderados por el profesor Karl Peter Giese, identificaron un objetivo farmacológico que podría alterar la producción de proteínas asociadas con el aumento de las sinapsis. Este objetivo, la quinasa MAP interactuante con kinasas (MNK), también es el objetivo del fármaco eFT508, que ya está aprobado clínicamente y se utiliza actualmente en ensayos clínicos contra el cáncer. Este fármaco no se había utilizado antes para investigar o tratar la enfermedad de Alzheimer.

El equipo descubrió que eFT508 previno el aumento de la conectividad causado por la exposición a la beta-amiloide y también pudo restaurar el 70% de la producción de proteínas alterada después de la exposición a la beta-amiloide.

El profesor Giese, autor principal del estudio y profesor de Neurobiología de la Salud Mental en el IoPPN, King’s College London, dijo: «Nuestra investigación sugiere un tratamiento farmacológico prometedor para la pérdida de memoria en el deterioro cognitivo leve y las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Los próximos pasos consisten en validar nuestros hallazgos primero en modelos animales adecuados, antes de que puedan comenzar los ensayos clínicos».

Michelle Dyson, Directora Ejecutiva de Alzheimer’s Society, dijo: «Este estudio amplía nuestro conocimiento de los cambios en las células cerebrales en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer y sugiere que, con la intervención adecuada, podríamos ser capaces de contrarrestar algunos de estos cambios a medida que la enfermedad de Alzheimer se desarrolla.

Es importante destacar que este es un trabajo en una etapa muy temprana, realizado en células animales y no en participantes humanos, por lo que se necesita más investigación. Sin embargo, demuestra que la reutilización de fármacos es una vía prometedora a explorar si queremos acabar con la devastación de la demencia, una enfermedad que afecta a alrededor de un millón de personas en el Reino Unido. Durante décadas, la investigación del cáncer ha establecido el punto de referencia de lo que se puede y debe hacer por la demencia. La investigación vencerá a la demencia y esperamos ver cómo avanza esta investigación».

Fuente:

Referencia del diario:

Wu, K., et al. (2026). Low concentrations of amyloid-beta oligomers induce synaptogenesis characteristic for mild cognitive impairment and alter the de novo proteome. Translational Psychiatry. DOI: 10.1038/s41398-026-03905-x, https://www.nature.com/articles/s41398-026-03905-x.

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Tecnología

Terapia contra el cáncer: Nueva molécula aumenta la eficacia y reduce efectos secundarios

by Editor de Tecnologia
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Científicos del Wistar Institute han combinado una prometedora terapia contra el cáncer con una molécula que se dirige específicamente a los tumores, con el objetivo de mejorar la eficacia del tratamiento. Este nuevo enfoque podría permitir la administración de dosis más altas directamente al tumor, al tiempo que se reducen los efectos secundarios en los tejidos sanos.

Un inhibidor de la Aurora quinasa A (AURKA) se considera una molécula sintética letal en la terapia contra el cáncer, pero el problema es que no se puede administrar en dosis suficientemente altas, ya que comenzaría a afectar también a las células normales, causando toxicidad. Al utilizar este enfoque de focalización del cáncer, podemos dirigir esta molécula, que ya está en uso clínico, a las células cancerosas, aumentando su exposición dentro del tumor.

Joseph Salvino, Ph.D., coautor

Salvino es profesor del Programa de Oncogénesis Molecular y Celular en el Ellen y Ronald Caplan Cancer Center, y director científico de la Unidad de Cribado Molecular y Expresión de Proteínas del Wistar.

La nueva molécula quimérica, creada como si fueran piezas de LEGO, une dos moléculas existentes para formar lo que se conoce como un conjugado de fármacos de molécula pequeña. Una mitad de este conjugado es un inhibidor de la Aurora quinasa A (AURKA), que actúa bloqueando una proteína que controla la división celular y promueve el crecimiento tumoral. Si bien esta molécula ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos, también ha provocado efectos secundarios tóxicos que han limitado su uso. La otra mitad es una molécula que se une a una proteína llamada HSP90, que las células cancerosas producen para sobrevivir al estrés. Al dirigirse a HSP90, presente en altas concentraciones en las células cancerosas, los investigadores esperan concentrar el compuesto dentro del tumor, priorizando su acción sobre los tejidos sanos.

En un estudio de prueba de concepto, demostraron que la nueva molécula quimérica se une con éxito tanto a las proteínas AURKA como a HSP90. Cuando los investigadores la probaron en muestras de células de varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de cabeza y cuello, pulmón y melanoma, descubrieron que detenía la división y replicación de las células cancerosas, provocando finalmente su muerte.

Posteriormente, los investigadores probaron la nueva molécula quimérica en modelos animales preclínicos. Observaron que se concentraba dentro de los tumores a niveles hasta 10 veces mayores que cuando se utilizaba el inhibidor de AURKA original por sí solo. El compuesto también permaneció en el tumor durante más tiempo, permaneciendo activo 24 horas después de la inyección, mientras que el inhibidor original ya no era detectable. Además, el compuesto fue bien tolerado en los modelos preclínicos, sin mostrar toxicidad significativa.

Cuando los investigadores combinaron la nueva molécula con otro fármaco contra el cáncer, un inhibidor de WEE1, la combinación resultó aún más eficaz para controlar el crecimiento tumoral.

«Cuando los fármacos fallan en la clínica, el 50% de las veces se debe a una exposición deficiente en el tumor, debido a problemas farmacocinéticos», explicó Salvino, refiriéndose a la capacidad del cuerpo para absorber o interactuar con un fármaco. «Nuestro enfoque consiste en tomar un compuesto existente y mejorar sus propiedades farmacocinéticas, potenciando su exposición en el tumor.»

Además de los cánceres probados en el estudio inicial, el nuevo compuesto podría tener una amplia aplicación en muchos otros tipos de cáncer, añadió.

Los investigadores planean ahora aplicar su enfoque a diferentes moléculas y tipos de cáncer. También buscan desarrollar una formulación oral de la nueva molécula quimérica.

Fuente:

Referencia del diario:

Nguyen, T. T., et al. (2026). NN-01-195, a novel conjugate of HSP90 and AURKA inhibitors, effectively targets solid tumors. Molecular Cancer Therapeutics. DOI: 10.1158/1535-7163.mct-25-0857. https://aacrjournals.org/mct/article/doi/10.1158/1535-7163.MCT-25-0857/771952/NN-01-195-a-novel-conjugate-of-HSP90-and-AURKA

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Tecnología

Replicación del ADN humano: Descubren cómo se inicia

by Editor de Tecnologia
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La duplicación precisa del ADN genómico una vez por ciclo celular es fundamental cuando las células se proliferan. Las anomalías en este proceso de replicación del ADN pueden provocar alteraciones en el ADN genómico, promoviendo el envejecimiento celular, el cáncer y trastornos genéticos. Por lo tanto, comprender cómo las células replican su ADN es crucial para dilucidar procesos biológicos fundamentales, enfermedades e incluso la evolución.

Tradicionalmente, la replicación del ADN se ha estudiado en microorganismos como E. coli y levaduras. En estos organismos, la ubicación donde comienza la replicación del ADN (origen de replicación) está determinada por una secuencia específica de ADN. Sin embargo, en la mayoría de las células eucariotas, incluidas las células humanas, la secuencia de ADN en sí misma no dicta dónde comienza la replicación. Durante décadas, ha sido un misterio cómo y dónde se inicia la replicación dentro del genoma humano.

Para abordar esta cuestión, el profesor Masato Kanemaki y su equipo del Instituto Nacional de Genética desarrollaron un nuevo método de alta precisión, LD-OK-seq (secuenciación de depleción de ligasa-Okazaki), para detectar los sitios de iniciación de la replicación en el genoma humano. Al analizar además las proteínas unidas a estas regiones, descubrieron el principio fundamental por el cual las células humanas determinan los sitios de iniciación de la replicación.

Sus hallazgos revelaron que, a excepción de las regiones de genes activamente transcritos, las células humanas poseen la capacidad de iniciar la replicación del ADN desde casi cualquier lugar del genoma. Esta capacidad surge de la unión generalizada de una enzima llamada helicasa MCM, que es esencial para la replicación del ADN. Además, descubrieron que durante la fase S temprana, la replicación comienza con frecuencia en las regiones intergénicas (áreas entre los genes transcritos), y que estos sitios están determinados por la unión de TRESLIN-MTBP, un complejo proteico que activa la helicasa MCM. También identificaron un sistema regulador antagónico que modula la unión de TRESLIN-MTBP a la helicasa MCM.

Estos descubrimientos responden a la pregunta fundamental de cómo las células humanas inician la replicación del genoma, proporcionando nuevas perspectivas sobre las enfermedades causadas por anomalías en la replicación, como los trastornos de inestabilidad genómica, el cáncer, el envejecimiento y los trastornos genéticos, así como sobre la evolución del genoma. A largo plazo, este trabajo también puede sentar las bases para tecnologías que permitan el control artificial de la replicación del ADN.

Fuente:

Organización de Investigación de Información y Sistemas

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