Las enzimas con funciones específicas son cada vez más importantes en la industria, la medicina y la protección del medio ambiente. Permiten, por ejemplo, sintetizar productos químicos de forma más sostenible, producir ingredientes activos de manera precisa o degradar sustancias contaminantes. Investigadores del grupo de trabajo de Gustav Oberdorfer en el Instituto de Bioquímica de la Universidad Tecnológica de Graz (TU Graz), junto con colegas de la Universidad de Graz, han publicado un estudio en la revista científica Nature que describe un nuevo método para el diseño de enzimas personalizadas. Esta tecnología, denominada Riff-Diff (Rotamer Inverted Fragment Finder–Diffusion), permite construir la estructura proteica de forma precisa y eficiente alrededor del centro activo, en lugar de buscar una estructura adecuada en bases de datos existentes. Las enzimas resultantes no solo son significativamente más activas que las enzimas artificiales anteriores, sino también más estables.
Biocatalizadores de alta eficiencia
«En lugar de invertir el proceso y buscar en bases de datos una estructura que coincida con un centro activo, ahora podemos diseñar enzimas para reacciones químicas de manera eficiente y precisa desde cero, en un solo paso», afirma Gustav Oberdorfer, cuyo proyecto ERC HELIXMOLD fue fundamental para este avance. Markus Braun, autor principal del Instituto de Bioquímica de la TU Graz, añade: «Las enzimas que ahora se pueden producir son biocatalizadores de alta eficiencia que también pueden utilizarse en entornos industriales gracias a su estabilidad. Esto reduce drásticamente el esfuerzo de cribado y optimización que se requería anteriormente y hace que el diseño de enzimas sea más accesible para la comunidad biotecnológica en general».
Este progreso ha sido posible gracias a nuevos avances en el aprendizaje automático, que permiten diseñar estructuras mucho más complejas que los métodos anteriores. Riff-Diff combina varios modelos de aprendizaje automático generativo con el modelado atomístico. Primero, se colocan motivos estructurales de proteínas alrededor de un centro activo, y luego un modelo de IA generativa llamado RFdiffusion genera la estructura completa de la molécula proteica. Los investigadores refinan este andamiaje paso a paso utilizando otros modelos para que los elementos químicamente activos se coloquen con alta precisión: se ha logrado una precisión a nivel de angstrom (1 angstrom corresponde a 0,1 nanómetros), según lo demostrado por estructuras proteicas de alta resolución determinadas experimentalmente.
Un atajo evolutivo
El equipo ha confirmado con éxito en laboratorio la eficacia del método. Ya se han generado enzimas activas para diferentes tipos de reacciones a partir de 35 secuencias probadas. Los nuevos catalizadores fueron significativamente más rápidos que los diseños asistidos por ordenador anteriores. Además, las nuevas enzimas mostraron una alta estabilidad térmica y casi todas conservaron su forma funcional hasta los 90 grados Celsius o más, lo que es especialmente relevante para su uso en aplicaciones industriales.
Aunque la naturaleza produce una gran cantidad de enzimas a través de la evolución, este proceso lleva tiempo. Con nuestro enfoque, podemos acelerar masivamente este proceso y, por lo tanto, contribuir a que los procesos industriales sean más sostenibles, a desarrollar terapias enzimáticas dirigidas y a mantener el medio ambiente más limpio.
Adrian Tripp, Autor Principal, Instituto de Bioquímica de TU Graz
Este avance también fue posible gracias a la colaboración interdisciplinaria entre la TU Graz y la Universidad de Graz. Mélanie Hall, del Instituto de Química de la Universidad de Graz, confirma la solidez de la colaboración: «La integración de diferentes áreas de experiencia en la interfaz entre la ciencia de las proteínas, la biotecnología y la química orgánica demuestra la importancia crucial de los enfoques interdisciplinarios para el avance de la biocatálisis moderna».
Fuente:
Referencia del artículo:
Braun, M., et al. (2025). Computational enzyme design by catalytic motif scaffolding. Nature. [online] doi: 10.1038/s41586-025-09747-9. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09747-9




