Los investigadores informan hoy del hallazgo de un nuevo conjunto de variantes genéticas ultrararas que aumentan el riesgo de que un niño desarrolle autismo.
“Estas variantes ultrararas involucran un conjunto de genes que no se han asociado con el autismo antes”, dijo Amy B. Wilfert, investigadora principal del Departamento de Ciencias del Genoma de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. Ella fue la autora principal del informe publicado el 26 de julio en la revista Nature Genetics. Evan Eichler, profesor de ciencias del genoma de la Universidad de Washington, dirigió el equipo que realizó el estudio.
Los hallazgos deberían ayudar a los investigadores a comprender mejor cómo se hereda el riesgo genético de desarrollar autismo y cómo las mutaciones en estas variantes podrían contribuir al trastorno.
El autismo, o trastorno del espectro autista (TEA), afecta aproximadamente a 1 de cada 59 niños en los Estados Unidos. Se desconoce la causa exacta, pero se sabe que ciertos genes con mutación deletérea aumentan el riesgo de desarrollar el trastorno.
Hasta la fecha, la mayoría de las investigaciones se han centrado en genes con mutaciones que no se encuentran en los genomas de los padres, pero que se originan en el esperma, el óvulo o muy temprano en el desarrollo del óvulo fertilizado. Se ha demostrado que estas variantes “de novo” aumentan en gran medida el riesgo de que un niño desarrolle TEA, pero representan un porcentaje relativamente pequeño de casos.
Para comprender mejor cómo los niños pueden heredar mutaciones en genes de un padre que los pone en riesgo de desarrollar TEA, los investigadores de Seattle y sus colaboradores buscaron variantes en genes tan raros que aparecieron en solo uno de los padres en un grupo de estudio que involucró a miles de familias. . Estas variantes se denominan variantes ultrararas o privadas.
Para encontrar estas variantes ultrararas, los investigadores examinaron las secuencias del genoma de casi 3500 familias que tenían al menos un niño con TEA. Limitaron su búsqueda a cambios en los genes que probablemente deshabilitarían el gen, llamados variantes de alteración del gen probable (LGD). Luego repitieron el análisis en un conjunto de datos más grande de casi 6,000 familias. En general, analizaron casi 35.000 genomas.
Al final, identificaron 163 genes candidatos con variantes de LGD privadas que colectivamente aumentan el riesgo de TEA. Estos genes no se habían identificado previamente como genes de riesgo de TEA mediante estudios de variantes de novo. Los investigadores estiman que estas mutaciones en estos genes pueden representar hasta un 4,5% de los casos de autismo. Eso está a la par con el porcentaje atribuido a las variantes de novo más estudiadas.
Heredar una o más de estas variantes no es suficiente para causar TEA, ya que ninguno de los padres que portaban las variantes tenía TEA, encontraron los investigadores. Por lo tanto, deben estar presentes algunos factores adicionales, ya sean genéticos o ambientales, para que el niño desarrolle TEA. Este hallazgo apoya la teoría de que los cambios en múltiples genes deben estar presentes para que un niño desarrolle TEA, conocido como el modelo de “múltiples impactos”. “Nuestro estudio sugiere que una mutación heredada no es suficiente”, dijo Wilfert. “Necesita al menos otra mutación para empujar a un niño por encima del umbral requerido para ser diagnosticado con autismo”.
Una de las razones por las que estas variantes son tan raras es que parecen tener una vida relativamente corta, persistiendo en una familia solo durante unas pocas generaciones, tal vez porque los hijos que las heredan tienen menos probabilidades de tener hijos propios. dijeron los investigadores.
Se desconoce cómo estas variantes ultrararas aumentan el riesgo de TEA de un niño, dijo Wilfert, pero muchos de los genes están involucrados en redes de proteínas que juegan un papel en las vías bioquímicas que se han relacionado previamente con el desarrollo de TEA.
“La disponibilidad de grandes conjuntos de datos de genomas y exomas completos hizo posible identificar variantes tan raras. Sin los esfuerzos de secuenciación de nuestros colaboradores en los Centros para la Genómica de Enfermedades Comunes y los esfuerzos de coordinación del estudio de la Fundación Simons, este estudio habría sido imposible ”, dijo. “Nuestros hallazgos no se llevarán a la clínica mañana”, dijo Wilfert, “pero brindan a los investigadores nuevas áreas en las que centrarse y pueden conducir a conocimientos clínicamente relevantes en el futuro”.
Los colaboradores del estudio incluyeron investigadores del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro en Seattle, el Centro del Genoma de Nueva York en Nueva York y el Centro de Genética Médica y el Laboratorio de Genética Médica Hunan Key de la Universidad Central South, en Changsha, China.
Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R01 MH101221, R01 MH100047, K99 MH117165, K99 HG011041, UM1 HG008901); el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano; Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre; el Centro Coordinador del Programa de Secuenciación del Genoma (U24 HG008956); Instituto Nacional de Salud Mental a través de Autism Speaks (1U24MH081810); el Instituto Médico Howard Hughes; y la Fundación Simons.
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