medicinal chemistry

Una parte poco estudiada de los anticuerpos, la bisagra inferior de la inmunoglobulina G (IgG), actúa como un centro de control estructural y funcional, según un estudio realizado por investigadores del Science Tokyo. La eliminación de un único aminoácido en esta región transforma un anticuerpo completo en una molécula estable de media IgG1 con una actividad inmunitaria alterada. Estos hallazgos ofrecen un modelo para diseñar terapias con anticuerpos de nueva generación con efectos inmunológicos personalizados para tratar enfermedades como el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

Los anticuerpos son proteínas con forma de Y que ayudan al sistema inmunitario a reconocer y eliminar amenazas externas, como bacterias y virus. La inmunoglobulina G (IgG) es el anticuerpo predominante en el torrente sanguíneo, representando aproximadamente el 75 por ciento de los anticuerpos circulantes. Su estructura se divide en dos unidades funcionales principales conectadas por una bisagra flexible que debe funcionar en conjunto de manera impecable.

Un estudio publicado en la Journal of Medicinal Chemistry el 29 de enero de 2026, revela que la eliminación de un único aminoácido en la bisagra inferior de un anticuerpo puede alterar drásticamente su ensamblaje y señalización inmunitaria. La investigación fue liderada por la profesora asociada Saeko Yanaka y la estudiante de posgrado Yuuki Koseki del Instituto de Ciencia de Tokio (Science Tokyo), Japón, en colaboración con investigadores de la Universidad de Kyushu, Japón, la Universidad de Nagoya, Japón y los Institutos Nacionales de Ciencias Naturales, Japón.

Para profundizar en nuestra comprensión del papel de la región de la bisagra en la configuración de la arquitectura y función de la IgG1, eliminamos sistemáticamente residuos en la región de la bisagra inferior. Nuestro estudio demuestra que una única deleción, una mutación en la región de la bisagra de la IgG1, puede producir moléculas de media IgG1.

Saeko Yanaka, Profesora Asociada, Instituto de Ciencia de Tokio

Un anticuerpo IgG tiene tres componentes estructurales principales. Dos brazos coincidentes, conocidos como regiones Fab, se unen a antígenos específicos, mientras que una región Fc similar a un tallo los conecta y transmite señales al sistema inmunitario.

Conectando los brazos Fab al tallo Fc se encuentra un segmento corto llamado bisagra. Aunque pequeña, la bisagra juega un papel fundamental al permitir que las diferentes partes del anticuerpo se muevan juntas. Proporciona la flexibilidad justa para que los brazos del anticuerpo se adapten, permitiendo una captura eficiente del objetivo al tiempo que mantiene la señalización inmunitaria.

La bisagra de la IgG tiene un diseño «en mosaico», con un núcleo central rígido que mantiene unidas las dos cadenas pesadas a través de enlaces disulfuro, rodeado por segmentos superior e inferior de la bisagra más flexibles.

Estudios previos se han centrado principalmente en cómo los cambios en la bisagra superior y el núcleo central afectan la función de los anticuerpos, pasando por alto la bisagra inferior. Para investigar el efecto de las mutaciones en la bisagra inferior, el equipo realizó sustituciones sistemáticas de aminoácidos en la región de la bisagra del trastuzumab, un anticuerpo humanizado IgG1 bien conocido utilizado para atacar la proteína HER2 en la terapia contra el cáncer. Al eliminar un único residuo de prolina (Pro230), observaron la formación de una especie de anticuerpo de media talla, de 75 kDa, conocida como media IgG1. En esta configuración, el patrón de enlace disulfuro se interrumpió y las dos cadenas pesadas ya no estaban unidas de forma estable.

Los estudios de imagen revelaron que la orientación relativa de las regiones Fab y Fc había cambiado. En un anticuerpo IgG normal, la región Fc está dispuesta de manera que permite que sus dos mitades se emparejen e interactúen con los receptores inmunitarios. En el anticuerpo de media talla, esta superficie de emparejamiento se rotó hacia adentro, hacia la región Fab. Esta disposición inusual probablemente provoque interferencias físicas de los brazos Fab, impidiendo que la región Fc forme su dímero normal.

A pesar de esta interrupción, el anticuerpo de media talla no estaba completamente inactivo. Retuvo la capacidad de unirse al receptor inmunitario de alta afinidad FcγRI a través de una única interfaz. Debido a que FcγRI puede interactuar con los anticuerpos con alta afinidad, incluso una molécula de media IgG podría desencadenar la señalización inmunitaria, aunque con menos eficiencia que un anticuerpo de tamaño completo.

En conjunto, estos hallazgos demuestran que la bisagra inferior juega un papel decisivo en el mantenimiento de la forma, la estabilidad y la función de los anticuerpos, lo que llevó a los investigadores a describirla como un «centro de control estructural y funcional» en la IgG1 con el potencial de diseñar anticuerpos terapéuticos con efectos inmunológicos personalizados.

«Estos conocimientos redefinen el papel de la región de la bisagra y proporcionan un modelo para diseñar variantes de anticuerpos con perfiles de efector adaptados para enfermedades autoinmunes, cáncer y más allá», afirma Yanaka.