Metabolite

Una nueva investigación sugiere que restringir la ingesta calórica podría mejorar la respuesta del sistema inmunitario contra el cáncer, potenciando la eficacia de las inmunoterapias. El estudio, publicado en la revista Nature Metabolism, revela que la restricción calórica modifica el metabolismo de las células T, haciéndolas más efectivas en la lucha contra los tumores.

Células T Agotadas y Progresión Tumoral

El crecimiento tumoral se ve favorecido por la proliferación de células cancerosas y la disminución de la actividad anticancerígena del sistema inmunitario. Las células T citotóxicas, un tipo de glóbulo blanco, desempeñan un papel crucial en la restricción del progreso tumoral. La inmunoterapia contra el cáncer, que utiliza inhibidores de puntos de control inmunitario, busca potenciar la expansión de estas células T efectoras para combatir la enfermedad.

Sin embargo, las células T citotóxicas pueden verse afectadas por la exposición crónica a antígenos tumorales y la inflamación en el microambiente tumoral, lo que lleva a un estado de agotamiento funcional. La acumulación de estas células T agotadas contribuye a la progresión del cáncer.

Metabolismo de las Células T y la Influencia de la Dieta

El metabolismo es fundamental para la supervivencia y la actividad de las células T efectoras. La exposición crónica a antígenos puede generar inestabilidad metabólica y mitocondrial en estas células, lo que reduce su funcionalidad. Por el contrario, ciertos nutrientes, como los cuerpos cetónicos y el acetato, pueden apoyar las funciones de las células T al alimentar las vías metabólicas mitocondriales.

La dieta es un factor modificable clave que influye en los niveles de nutrientes en el microambiente tumoral. La restricción dietética, que implica reducir la ingesta calórica sin causar desnutrición, se ha asociado con una mayor esperanza de vida y un retraso en la aparición y progresión del cáncer. Se ha sugerido que esta actividad anticancerígena se debe a su capacidad para alterar la señalización de los factores de crecimiento y la disponibilidad de nutrientes para las células cancerosas.

Restricción Dietética y Mejora de las Células T Efectoras

En el presente estudio, investigadores del Van Andel Institute y colaboradores exploraron la contribución del sistema inmunitario a los efectos anticancerígenos de la restricción dietética. Utilizaron un modelo de ratón en el que se redujo la ingesta calórica diaria en un 50% sin alterar el contenido nutricional. Después de siete días de restricción dietética, se indujeron cánceres de melanoma y de mama en los ratones.

El análisis de las funciones inmunitarias reveló que la restricción dietética aumentó significativamente la expansión de las células T efectoras que controlan el tumor y limitó la acumulación de células T terminalmente agotadas en el microambiente tumoral. Es importante destacar que los efectos supresores del tumor de la restricción dietética se perdieron en ratones que carecían de células T funcionales, lo que subraya la importancia fundamental de las células CD8+.

Los Cuerpos Cetónicos Impulsan el Metabolismo de las Células T

La inducción de la actividad anticancerígena en las células T efectoras mediada por la restricción dietética se vinculó con niveles elevados de cuerpos cetónicos en la sangre y el tejido tumoral. Esto mejoró el metabolismo del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la bioenergética mitocondrial a través de la oxidación de cuerpos cetónicos intrínseca a las células T.

Los cuerpos cetónicos se producen en el hígado a partir de las grasas y sirven como una fuente de energía alternativa cuando el suministro de glucosa es limitado, como ocurre durante el ayuno o el ejercicio. Investigaciones previas han demostrado que las células T prefieren los cuerpos cetónicos al glucosa, ya que estos subproductos metabólicos, en particular el β-hidroxibutirato, mejoran el metabolismo oxidativo en las células T bajo restricción dietética, lo que conduce a una mayor función mitocondrial y señalización dependiente del ciclo del TCA, crucial para el funcionamiento mejorado de las células T efectoras.

En el presente estudio, los investigadores demostraron que las células T que no pueden metabolizar los cuerpos cetónicos exhiben déficits metabólicos, se agotan prematuramente y no logran controlar el crecimiento tumoral bajo restricción dietética.

En conjunto, estas observaciones, junto con los hallazgos del estudio actual, sugieren que el aumento de los niveles de cuerpos cetónicos en la sangre y el tumor bajo restricción dietética influye en el destino de las células T efectoras dentro del microambiente tumoral, mejorando su expansión, previniendo el agotamiento terminal y, en última instancia, limitando la progresión del cáncer.

La Disponibilidad de Acetil-CoA Apoya la Función de las Células T

El acetil-CoA es un metabolito crítico para el funcionamiento óptimo de las células T efectoras, y su producción insuficiente conduce al agotamiento terminal de las células T. Este estudio encontró niveles aproximadamente dos veces mayores de acetil-CoA en las células T bajo restricción dietética, lo que indica un impacto directo de la dieta en la homeostasis del acetil-CoA.

Según los hallazgos del estudio, la estimulación crónica del receptor de células T mejora la producción de acetil-CoA a través de la oxidación de cuerpos cetónicos, lo que sugiere además que la restricción dietética mejora la disponibilidad de acetil-CoA al aumentar los niveles sistémicos de cuerpos cetónicos.

Basándose en estas observaciones, los investigadores plantearon la hipótesis de que las intervenciones dietéticas o terapéuticas que aumenten la producción de acetil-CoA en las células T podrían controlar el crecimiento tumoral al cambiar la diferenciación de las células T de estados terminalmente agotados a estados similares a los efectores.

La Utilización de Cetonas Amortigua el Estrés Metabólico

En relación con la remodelación del metabolismo del huésped en condiciones metabólicamente estresantes, la evidencia indica que la movilización de energía almacenada del tejido adiposo para apoyar la producción de cuerpos cetónicos facilita el mantenimiento de la producción de acetil-CoA por parte del huésped. Dados estos hallazgos, los investigadores plantean la hipótesis de que las células T prefieren los cuerpos cetónicos para obtener energía para amortiguar las perturbaciones metabólicas que afectan negativamente su integridad funcional.

Es importante destacar que el estudio encontró que la inhibición terapéutica de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) mejoró los efectos anticancerígenos de la restricción dietética al promover la expansión de las células T efectoras en modelos de tumores de ratón. Estos hallazgos resaltan el potencial de mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer a través de intervenciones dietéticas.

Datos Humanos Sugieren Relevancia Traslacional

Coherente con estos hallazgos, los análisis de conjuntos de datos transcriptómicos de células tumorales humanas existentes revelaron que las células T agotadas similares a las efectoras en múltiples cánceres sólidos expresan firmas genéticas asociadas con el metabolismo de los cuerpos cetónicos, lo que respalda la relevancia traslacional de los datos de los ratones, aunque no se disponga de información dietética para estos pacientes.

En general, estos hallazgos de modelos preclínicos pueden ayudar a informar las pautas nutricionales basadas en la evidencia que complementen o mejoren las estrategias actuales de inmunoterapia contra el cáncer, pero requieren validación en estudios clínicos humanos y una cuidadosa consideración de la viabilidad y la seguridad, dado que la restricción dietética prolongada puede no ser apropiada para todos los pacientes con cáncer.