Un amplio estudio publicado recientemente revela cómo el sistema inmunológico del cerebro puede tanto combatir como contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y trastornos relacionados. La investigación destaca que el momento, el tipo de célula involucrada y el contexto específico de la enfermedad son factores cruciales que podrían determinar el éxito de futuras terapias inmunomoduladoras.
Un nuevo estudio publicado en la revista BIO Integration arroja luz sobre los mecanismos moleculares y celulares por los cuales un anticuerpo monoclonal agonista anti-TREM2 humano (hT2AB) podría mejorar la enfermedad de Alzheimer (EA). La EA, una enfermedad neurodegenerativa, es la principal causa de demencia en todo el mundo.
La investigación se centra en las microglías, células inmunitarias residentes en el sistema nervioso central (SNC), que desempeñan un papel crucial en la patología de la EA. Se ha observado que la acumulación de microglías alrededor de los depósitos de beta-amiloide (Aβ) es una característica distintiva de la enfermedad.
El receptor 2 expresado en células mieloides (TREM2) regula la función microglial, potenciando su respuesta al daño patológico de la EA, promoviendo la activación homeostática y modulando las vías protectoras. El hT2AB actúa como un ligando alternativo para TREM2 y ha demostrado potencial terapéutico en modelos de ratones con mutaciones en TREM2.
Este estudio combinó la secuenciación de ARN de células individuales (scRNA-seq) y la transcriptómica espacial para analizar la dinámica microglial en grupos tratados con hT2AB durante la progresión de la EA. Se identificaron subpoblaciones funcionales clave y biomarcadores centrales a través de análisis de pseudo-tiempo, análisis de comunicación celular y factores de transcripción (FT), con un enfoque en el proceso de diferenciación de las microglías hacia un fenotipo terapéutico.
Los análisis de scRNA-seq, transcriptómica espacial y deconvolución revelaron la complejidad de las microglías en la EA. El análisis pseudotemporal demostró las vías de diferenciación dinámica de las microglías durante la progresión de la enfermedad y después del tratamiento con hT2AB. Se identificaron siete subpoblaciones microgliales funcionalmente heterogéneas, destacando la subpoblación C2, que se expresó en mayor medida en el grupo tratado con hT2AB.
Las subpoblaciones relacionadas con Lineage1 (C7-C6-C4-C2-C1-C5) se alinearon con la transformación de las microglías hacia fenotipos protectores. El estudio también identificó biomarcadores centrales altamente expresados en la subpoblación C2, considerada un punto de inflexión clave en las dos trayectorias de diferenciación observadas. Además, el análisis de datos de transcriptómica espacial proporcionó evidencia directa de la distribución espacial de las subpoblaciones y vías clave.
Los resultados identificaron la subpoblación microglial C2 como el principal efector regulado por hT2AB en la patología de la EA. Se confirmó que hT2AB guía a las microglías hacia una diferenciación protectora, proporcionando evidencia a nivel celular del efecto terapéutico. Estos hallazgos profundizan la comprensión de la heterogeneidad de las microglías cerebrales en la EA y el mecanismo de acción de hT2AB, ofreciendo evidencia confiable para el desarrollo de nuevos biomarcadores y la optimización de terapias dirigidas a TREM2, con el potencial de mejorar los resultados clínicos en pacientes con EA.
Fuente:
Referencia del diario:
Sun, L., et. Al. (2026). Combined Analysis of Single Cell and Spatial Transcriptome Reveals Regulation of Anti-human TREM2 Agonist Monoclonal Antibody on the Functional Status of Microglia and Identification of Key Subsets and Biomarkers. BIO Integration. DOI: 10.1038/s43856-026-01432-w, https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/bioi-2025-0179.
Investigadores del Glenn Biggs Institute for Alzheimer’s and Neurodegenerative Diseases en UT Health San Antonio han recibido una beca de $402,500 del Cure Alzheimer’s Fund para estudiar cómo las microglías, las células inmunitarias residentes del cerebro, podrían paradójicamente contribuir a la propagación de formas tóxicas de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer.
Sarah C. Hopp, PhD, profesora asociada de farmacología del Biggs Institute y del South Texas Alzheimer’s Disease Research Center, junto con su equipo, han sido fundamentales en el descubrimiento del comportamiento de las microglías. UT Health San Antonio es el centro de salud académico de The University of Texas at San Antonio.
A partir de este mes, el laboratorio de Hopp probará la hipótesis de que la captación de tau por las microglías es un mecanismo clave que impulsa su propagación por el cerebro, y que vías moleculares específicas determinan si este proceso protege o daña a las neuronas. El Cure Alzheimer’s Fund, también conocido como CureAlz, es una organización sin fines de lucro que financia investigaciones «con la mayor probabilidad de prevenir, ralentizar o revertir la enfermedad de Alzheimer».
Un artículo que describe el próximo estudio de Hopp, publicado en el sitio web de CureAlz y titulado «How Do Microglia Contribute to the Spread of Tau Pathology in Alzheimer’s Disease?» (¿Cómo contribuyen las microglías a la propagación de la patología de tau en la enfermedad de Alzheimer?), señala que, si bien los agregados de tau son una característica definitoria de la enfermedad de Alzheimer y están estrechamente relacionados con la pérdida de células cerebrales, los problemas de memoria y el deterioro cognitivo, todavía se desconoce mucho sobre cómo se propaga y qué papel juega el sistema inmunológico del cerebro en este proceso.
Existe evidencia, según el artículo, de que las formas tóxicas de tau, que se han «mal plegado» o vuelto disfuncionales, actúan como una «mala influencia».
«Cuando se encuentran con proteínas tau sanas cercanas, las hacen mal plegar también, desencadenando una reacción en cadena que se propaga de una región del cerebro a otra», según el artículo. «Las microglías… son de las primeras en encontrarse con estas ‘semillas’ tóxicas de tau. Normalmente, las microglías protegen el cerebro al eliminar desechos y ayudar a reparar el daño. Pero cada vez hay más evidencia que sugiere que las microglías también pueden contribuir a la propagación de tau al engullir tau mal plegado y liberarlo inadvertidamente, amplificando así sus efectos nocivos».
El artículo señala que el equipo de Hopp ya ha identificado la maquinaria celular que permite a las microglías internalizar tau y ha mapeado los puntos de control que determinan si las microglías destruyen con éxito el tau o lo liberan nuevamente al cerebro, encontrando que solo alrededor de una cuarta parte de las microglías captan tau mal plegado.
El equipo también ha descubierto que esta subpoblación expresa un conjunto único de genes relacionados con la endocitosis (el proceso por el cual las microglías engullen tau), el estrés en los centros de reciclaje de las células (lisosomas) y la migración.
Estos cambios sugieren que cuando las microglías ingieren demasiado tau, su capacidad para digerirlo adecuadamente se descompone, lo que las lleva a liberar señales inflamatorias y posiblemente a propagar el tau en lugar de eliminarlo, según el artículo.
Experimentos adicionales confirmaron este patrón: al principio, las microglías redujeron la acumulación de tau, pero con el tiempo, el estrés en sus lisosomas provocó que liberaran «semillas» de tau que podrían propagar aún más la patología.
El equipo también ha descubierto que el receptor LRP1 (para proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad) es esencial para la captación de tau, ya que la eliminación de LRP1 redujo drásticamente la cantidad de tau internalizado por las microglías.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que, si bien las microglías inicialmente ayudan a proteger el cerebro al eliminar el tau, el estrés prolongado o las vulnerabilidades genéticas pueden convertir este proceso protector en uno que empeora la enfermedad, según el artículo.
El equipo de Hopp perseguirá tres objetivos complementarios:
«En conjunto, estos estudios aclararán si las microglías actúan como barreras o aceleradores en la cascada de la enfermedad de Alzheimer», concluye el artículo. «Al identificar los interruptores moleculares que controlan este proceso, el trabajo de la Dra. Hopp podría abrir la puerta a nuevos tratamientos destinados a mantener las microglías en su modo protector, eliminando las proteínas tóxicas en lugar de ayudar a propagarlas».
Una nueva investigación ha identificado que la neuroinflamación, impulsada por las microglías (células inmunitarias del cerebro), es un factor clave en la prolongación de los sentimientos negativos causados por el consumo repetido y excesivo de alcohol. Estos estados emocionales negativos contribuyen al trastorno por consumo de alcohol (TCA) y a afecciones de salud mental asociadas, como la depresión. Los hallazgos de un estudio publicado en The American Journal of Pathology, por Elsevier, abren la puerta a terapias inmunitarias para tratar el TCA, para el cual los tratamientos eficaces son actualmente limitados.
La historia natural del TCA suele involucrar experiencias vitales estresantes seguidas del inicio de episodios de consumo excesivo de alcohol. Estas experiencias interactúan con factores estresantes más inmediatos, alimentando la búsqueda de alcohol, y el estrés, causado por ciclos repetidos de consumo y abstinencia, se combina con los factores estresantes de por vida, lo que desencadena la hipercatifia, un estado intenso de emociones negativas.
Investigaciones previas han demostrado que la neuroinflamación, en particular la activación de microglías proinflamatorias, es una característica patológica del TCA. Sin embargo, no se había determinado si las microglías contribuyen directamente al desarrollo de emociones negativas asociadas al consumo elevado de alcohol. Dado que la neuroinflamación puede alterar el estado de ánimo en otros contextos, los investigadores plantearon la hipótesis de que las microglías podrían contribuir a los estados emocionales negativos causados por el alcohol crónico.
Los investigadores utilizaron modelos animales para probar el impacto a largo plazo del alcohol en el estado emocional. Los ratones fueron expuestos a alcohol de forma intermitente durante un período corto (4 días) o más largo (10 días), y se evaluó su estado emocional (comportamiento similar a la ansiedad y memoria del miedo) durante la abstinencia. En otros grupos de ratones, se inhibieron las microglías utilizando un método genético específico durante la exposición al alcohol, y se evaluó su estado emocional y el nivel de muerte neuronal.
Los investigadores descubrieron que una exposición más prolongada al alcohol, pero no una más corta (10 días frente a 4 días en este modelo), provocó daño cerebral y estados emocionales negativos debido a la activación de las microglías cerebrales, lo que condujo a una neuroinflamación duradera. La prevención de la activación de las microglías proinflamatorias durante 10 días de exposición al alcohol bloqueó la muerte neuronal inducida por el alcohol y previno el desarrollo de ansiedad durante la abstinencia y la memoria persistente del miedo durante la abstinencia.
Nuestros hallazgos subrayan que las repetidas ocasiones de consumo excesivo de alcohol inducen neuroinflamación, perpetuando un círculo vicioso que atrapa a las personas en emociones negativas crónicas. Estas consecuencias biológicas enfatizan la necesidad crítica de evitar el consumo excesivo de alcohol.
Leon G. Coleman, Jr., MD, PhD, investigador principal, Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Departamento de Farmacología y Centro Bowles de Estudios sobre el Alcohol
Casi 95 millones de personas en todo el mundo padecen TCA, que se caracteriza por la dificultad para dejar de consumir alcohol a pesar de los efectos adversos en la salud y/o la vida social. Los tratamientos actuales para el TCA incluyen farmacoterapias (naltrexona, acamprosato y disulfiram), intervenciones conductuales y grupos de apoyo. A pesar de estas opciones, aproximadamente el 60% de las personas con TCA recaen dentro del primer año después del tratamiento.
Actualmente no existen medicamentos que se dirijan a la hipercatifia causada por el abuso de alcohol. Estas emociones negativas no solo contribuyen al riesgo de TCA, sino que también están asociadas con otros trastornos psiquiátricos.
El Dr. Coleman concluye: «Nos sorprendió un poco lo dramático que fue el efecto protector. El hecho de que se haya descubierto que las células inmunitarias del cerebro son tan importantes para la disfunción neuronal indica que la focalización de estas microglías para interrumpir el ciclo de sentimientos negativos podría ser una estrategia de tratamiento prometedora para los trastornos del estado de ánimo relacionados con el alcohol».
Fuente:
Referencia del diario:
McNair, E. M., et al. (2025). Microglia Promote Neurodegeneration and Hyperkatifeia during Withdrawal and Abstinence from Binge Alcohol. The American Journal of Pathology. DOI: 10.1016/j.ajpath.2025.10.005. https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(25)00404-3/fulltext