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AlphaFold Database: Nuevas Predicciones de Complejos Proteicos

by Editor de Tecnologia
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Una nueva colaboración entre el Instituto Europeo de Bioinformática EMBL (EMBL-EBI), Google DeepMind, NVIDIA y la Universidad Nacional de Seúl ha puesto a disposición pública millones de estructuras de complejos proteicos predichas por inteligencia artificial a través de la base de datos AlphaFold. Para maximizar el impacto en la salud global, el conjunto de datos prioriza las proteínas importantes para comprender la salud y las enfermedades humanas. Se trata del conjunto de datos más grande de predicciones de complejos proteicos disponible actualmente.

Las proteínas son los componentes básicos de la vida. Interactúan para crear complejos proteicos que cumplen funciones biológicas. Al visualizar las interacciones proteicas, los científicos pueden descubrir los mecanismos moleculares que impulsan el comportamiento celular, identificar qué falla cuando alguien se enferma y desarrollar nuevos fármacos y terapias. Predecir la estructura de los complejos proteicos es extremadamente desafiante porque, en la naturaleza, las proteínas cambian de forma e interactúan de muchas maneras diferentes.

«La ciencia prospera gracias a la colaboración», afirmó Jo McEntyre, Directora Interina de EMBL-EBI. «Al poner a disposición del mundo este conjunto de datos fundamental de complejos proteicos, invitamos a los investigadores a probarlo, perfeccionarlo y ampliarlo para impulsar la próxima ola de descubrimientos biológicos».

Complejos proteicos para el impacto en la salud global

La última actualización de la base de datos AlphaFold abarca millones de homodímeros, complejos proteicos formados por dos proteínas idénticas. Se centra en 20 de las especies más estudiadas, incluidos los humanos, así como en la lista de patógenos bacterianos prioritarios de la Organización Mundial de la Salud. Este enfoque tiene como objetivo aportar un valor significativo e inmediato a los desafíos de la salud global.

«Al ampliar la base de datos AlphaFold para incluir complejos proteicos, estamos abordando una necesidad crítica expresada por la comunidad científica», dijo Anna Koivuniemi, Directora del Acelerador de Impacto de Google DeepMind. «Esperamos que, al reducir la barrera de estas predicciones complejas, podamos capacitar a los investigadores de todo el mundo para que persigan la próxima ola de descubrimientos que podrían mejorar la salud humana a escala global».

Experiencia científica y innovación técnica

La colaboración se basa en el sistema de inteligencia artificial AlphaFold de Google DeepMind, que, desde 2021, ha predicho con precisión la estructura de millones de proteínas. Para democratizar el acceso a las predicciones de AlphaFold, Google DeepMind y EMBL-EBI desarrollaron la base de datos AlphaFold, un recurso abierto al que cualquiera puede acceder. La base de datos cuenta con más de 3,4 millones de usuarios de 190 países.

A través de un diálogo continuo con la comunidad científica, surgió la clara necesidad de ampliar la base de datos AlphaFold para incluir complejos proteicos. En respuesta a esta necesidad, EMBL-EBI, Google DeepMind, NVIDIA y la Universidad Nacional de Seúl unieron sus fuerzas, aportando experiencia y recursos especializados para calcular e integrar millones de complejos proteicos en la base de datos AlphaFold.

La colaboración reunió una profunda experiencia biológica e innovaciones técnicas. NVIDIA y el Laboratorio Steinegger de la Universidad Nacional de Seúl desarrollaron la metodología, basada en el sistema de inteligencia artificial AlphaFold de Google DeepMind, incluyendo aceleraciones a los cálculos de alineación de múltiples secuencias y la inferencia de aprendizaje profundo. NVIDIA proporcionó una infraestructura de inteligencia artificial de vanguardia y amplió las canalizaciones de inferencia para superar las limitaciones que históricamente dificultaban este tipo de cálculos a gran escala. EMBL-EBI facilitó la colaboración al reunir a las demás partes y aportar experiencia en la gestión científica y de biodatos, así como en el análisis. Como defensora de la ciencia abierta, EMBL-EBI, junto con Google DeepMind, integró el nuevo conjunto de datos en la base de datos AlphaFold.

«La ambición de NVIDIA es contribuir constantemente con aceleraciones de órdenes de magnitud para las cargas de trabajo fundamentales de la biología digital, permitiendo lo que antes no era posible», dijo Anthony Costa, Director de Biología Digital de NVIDIA. «Este lanzamiento es un gran ejemplo de cómo la infraestructura y el software de inteligencia artificial pueden permitir escalas únicas de comprensión biológica».
«Al hacer que los complejos proteicos predichos sean accesibles a una escala sin precedentes, estamos iluminando un paisaje inexplorado de interacciones moleculares en todo el árbol de la vida», explicó Martin Steinegger, Profesor Asociado de la Universidad Nacional de Seúl.

Ciencia abierta a gran escala

Se necesita una combinación de infraestructura a escala de inteligencia artificial y un profundo conocimiento técnico para acelerar los flujos de trabajo complejos y generar predicciones de inteligencia artificial para complejos proteicos a esta escala. La colaboración alberga centralmente datos que, de otro modo, requerirían alrededor de 17 millones de horas de computación con GPU (unidad de procesamiento gráfico) para recrear.

Al realizar estos cálculos una sola vez y agregar la información a la base de datos AlphaFold, esta colaboración tiene como objetivo ayudar a democratizar el acceso a las predicciones de complejos proteicos. Permite a los científicos de todo el mundo investigar cómo interactúan las proteínas en el vasto universo de las proteínas y acelerar los descubrimientos que podrían conducir a nuevos medicamentos, nuevos productos y una comprensión más profunda de la vida misma.

Este es el primer paso en una ambición de agregar una amplia gama de predicciones de la estructura de complejos proteicos a la base de datos AlphaFold. La asociación ya ha calculado predicciones para 30 millones de complejos. De estos, 1,7 millones de predicciones de homodímeros de alta confianza se han agregado a la base de datos AlphaFold. Otros 18 millones son homodímeros de menor confianza, que están disponibles como una lista y para descarga masiva. El resto son heterodímeros, que se están analizando y evaluando actualmente. Se calcularán más predicciones de complejos proteicos y las predicciones de alta confianza se agregarán a la base de datos AlphaFold en los próximos meses. El trabajo se describe con más detalle en un preimpreso.

«El genoma humano tiene poco más de 20.000 proteínas diferentes. A pesar de este genoma relativamente pequeño, los seres humanos exhiben vías, procesos y regulaciones increíblemente complejos. Gran parte de esta complejidad surge de las interacciones intermoleculares entre proteínas, y con ligandos de moléculas pequeñas y ADN. Agregar interacciones homodiméricas proteína-proteína predichas a la base de datos AlphaFold es un primer paso hacia una descripción completa del interactoma humano, la base por la cual se describirá y comprenderá la biología humana. Esto tiene relevancia para el diseño de nuevas terapias, la comprensión de las interacciones huésped-patógeno y más. Hacer que estas estructuras sean accesibles a todos, permite a cada investigador del mundo construir sobre estos datos, acercándose un paso más a la predicción de la biología de la vida», dijo Dame Janet Thornton, Directora Emérita de EMBL-EBI.

Fuente:

Laboratorio Europeo de Biología Molecular

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Salud

Proteínas Flexibles: Clave de su Función sin Estructura Fija

by Editora de Salud
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Un nuevo estudio de la LMU revela cómo las proteínas pueden funcionar de manera fiable incluso sin una estructura 3D estable, destacando la importancia crucial no solo de los motivos de secuencia cortos, sino también de las características químicas.

Muchas proteínas no solo están compuestas por componentes establemente plegados, sino que también contienen partes flexibles conocidas como regiones intrínsecamente desordenadas (RID). Estas regiones no forman una estructura tridimensional estable, pero desempeñan funciones clave en la célula. «Estas regiones desordenadas comprenden alrededor de un tercio de todas las estructuras proteicas. Recientemente, han recibido mucha atención, ya que se ha hecho evidente que participan en una gama particularmente variada de interacciones, son capaces de formar condensados biomoleculares y están involucradas en prácticamente todas las funciones celulares principales», explica el profesor Philipp Korber, líder del grupo en la Cátedra de Biología Molecular del Centro Biomédico de la LMU.

Estas regiones desordenadas han desconcertado durante mucho tiempo a los investigadores: sus secuencias lineales de aminoácidos a menudo apenas se conservan durante la evolución, a pesar de que su función permanece igual. Un nuevo estudio, publicado recientemente en la revista Nature Cell Biology, resuelve esta aparente contradicción. Según los autores, las variadas combinaciones de dos propiedades son decisivas: la secuencia lineal de aminoácidos de tramos cortos (motivos) y las características químicas de la región más amplia en su conjunto.

Segmentos flexibles con un papel crucial

Para su trabajo, los investigadores de la LMU Munich, la Universidad Técnica de Munich (TUM), Helmholtz Munich y la Universidad de Washington en St. Louis investigaron un segmento proteico desordenado esencial de la proteína de levadura Abf1. Utilizando este sistema modelo fácil de manipular, experimentaron sistemáticamente con más de 150 variantes de Abf1 para ver qué secuencias modificadas y, en algunos casos, recién diseñadas podían reemplazar la función del segmento natural. Sus resultados mostraron que los motivos de unión cortos desempeñan un papel importante, es decir, pequeños segmentos de secuencia lineal que permiten contactos moleculares muy específicos. Otra contribución importante, descubrieron, proviene del contexto químico general, como la cantidad de cargas negativas y los aminoácidos solubles en agua o poco solubles dentro de la región desordenada. Es la interacción de estos dos aspectos –los motivos lineales y el contexto químico más amplio– lo que determina si la región proteica es funcional.

«Las regiones intrínsecamente desordenadas parecen contradictorias a primera vista: son biológicamente muy importantes, pero a menudo no se explican suficientemente por las comparaciones clásicas de secuencias», afirma Korber, quien dirigió el estudio junto con Alex Holehouse, profesor de Bioquímica y Biofísica Molecular en la Universidad de Washington. «Nuestros resultados muestran que su función no depende de un plano lineal conservado, sino de la interacción variable de diferentes proporciones de motivos de secuencia lineales y características fisicoquímicas».

Cuando la química equilibra la ausencia de un motivo

Particularmente sorprendente fue un hallazgo que es relevante más allá del sistema modelo específico: un motivo de unión que es indispensable en la región proteica naturalmente evolucionada puede volverse prescindible en ciertas condiciones. Esto se debe a que las características químicas del contexto de secuencia circundante pueden modificarse de tal manera que equilibren la pérdida de función. Por el contrario, no es suficiente simplemente retener la composición aproximada de una región cuando el motivo crítico se destruye o el contexto químico es desfavorable. El estudio demuestra así que las RID operan en una especie de paisaje funcional en el que varias soluciones moleculares pueden conducir al mismo resultado.

«Esto amplía enormemente el espacio de posibles secuencias funcionales», señala Korber. «La evolución de las regiones intrínsecamente desordenadas puede utilizar claramente diversas estrategias moleculares y aún así mantener la misma función biológica. Esto nos ayuda a comprender por qué estas regiones proteicas pueden ser tan variables en el curso de la evolución sin perder su función».

Nuevas perspectivas para la biología evolutiva y la medicina

El trabajo proporciona así un marco general para comprender mejor la evolución de las regiones proteicas desordenadas. Al mismo tiempo, abre nuevas perspectivas para la investigación biomédica. Muchos cambios relevantes para la enfermedad afectan a estos segmentos proteicos flexibles, cuya importancia ha sido difícil de evaluar hasta la fecha. Si su función surge no solo de una secuencia exacta, sino de una interacción de motivos y características químicas, esto podría ayudar a los investigadores a interpretar mejor las mutaciones en el futuro y a diseñar proteínas sintéticas de manera más específica.

Fuente:

Ludwig-Maximilians-Universität München

Referencia del diario:

DOI: 10.1038/s41556-025-01867-8

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Salud

Mycoplasma pneumoniae: Descubren cómo roba colesterol y nuevas terapias

Alternativas:

  • Mycoplasma pneumoniae: Clave para robar colesterol y combatir la neumonía
  • P116: El mecanismo bacteriano que captura colesterol revelado
  • Nuevo blanco terapéutico contra Mycoplasma pneumoniae: la proteína P116
  • Mycoplasma pneumoniae y el colesterol: un hallazgo clave para nuevas terapias

by Editora de Salud
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Un equipo multidisciplinario de investigación ha descubierto un mecanismo clave que permite a la bacteria humana Mycoplasma pneumoniae –responsable de la neumonía atípica y otras infecciones respiratorias– obtener colesterol y otros lípidos esenciales directamente del cuerpo humano. El hallazgo, publicado en Nature Communications, fue liderado por la Dra. Noemí Rotllan, del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y el Centro de Investigación Biomédica en Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM); la Dra. Marina Marcos, de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB); y el Dr. David Vizarraga, del Instituto de Biología Molecular de Barcelona del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IBMB-CSIC) y el Centro de Regulación Genómica (CRG). La coordinación general estuvo a cargo del Dr. Joan Carles Escolà-Gil, de IR Sant Pau y CIBERDEM; el Dr. Jaume Piñol, de la UAB; y el Dr. Ignacio Fita, del IBMB-CSIC.

La Dra. Joan Carles Escolà-Gil explica que «la bacteria utiliza la proteína P116 como una herramienta muy eficaz para capturar colesterol y otros lípidos esenciales del huésped, un mecanismo que le permite sobrevivir y colonizar tejidos más allá del pulmón». Añade que «comprender este proceso abre nuevas vías para bloquear su crecimiento y explorar aplicaciones biotecnológicas basadas en su afinidad por los tejidos ricos en lípidos».

Este descubrimiento es especialmente relevante porque, aunque Mycoplasma pneumoniae se conoce principalmente como una bacteria respiratoria, varios estudios –incluido este– demuestran que puede llegar a otros tejidos del cuerpo, especialmente aquellos con un entorno rico en lípidos. Comprender cómo logra esta colonización extrarespiratoria ayuda a explicar las manifestaciones clínicas fuera del pulmón y proporciona pistas sobre su posible contribución a los procesos inflamatorios sistémicos.

P116, un sistema bacteriano para la captación de colesterol

A diferencia de otras bacterias, Mycoplasma pneumoniae no puede sintetizar muchos lípidos esenciales para la integridad de su membrana, incluido el colesterol, y por lo tanto depende totalmente del huésped para sobrevivir. En este contexto, el nuevo estudio demuestra que la proteína P116 actúa como un sistema de captación de lípidos altamente eficiente, capaz de extraer colesterol y otras especies lipídicas tanto de las lipoproteínas humanas –incluyendo LDL y HDL– como de diferentes tipos de células.

Los experimentos realizados por el equipo muestran que P116 incorpora rápidamente colesterol de LDL y HDL, pero también puede capturar fosfatidilcolinas, esfingomielinas y triacilglicéridos. Esta capacidad de reconocer y absorber múltiples tipos de lípidos convierte a P116 en un mecanismo esencial para la supervivencia del microorganismo. Al suministrar a su membrana componentes obtenidos directamente del huésped, Mycoplasma pneumoniae puede adaptarse a diferentes entornos del cuerpo y colonizar tejidos con un alto contenido lipídico más allá del sistema respiratorio.

La Dra. Noemí Rotllan destaca la importancia biológica de este hallazgo: «P116 actúa como una puerta de entrada de lípidos para la bacteria, un sistema extraordinariamente versátil que le permite incorporar colesterol, fosfolípidos y esfingolípidos del huésped». Añade que «esta amplia capacidad de captación de lípidos explica en gran medida por qué Mycoplasma pneumoniae puede sobrevivir en entornos tan diversos y localizarse en tejidos donde otras bacterias no podrían prosperar».

Un anticuerpo que ralentiza el crecimiento y la adhesión

El estudio también revela que un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al dominio C-terminal de P116 bloquea notablemente la captación de colesterol por la bacteria, un proceso esencial para su supervivencia. Al impedir que P116 funcione como un sistema de entrada de lípidos, el anticuerpo reduce significativamente el crecimiento de Mycoplasma pneumoniae en cultivos celulares y limita su capacidad para adherirse a lesiones ateroscleróticas humanas en muestras ex vivo. Esta doble acción –ralentizar la proliferación bacteriana y prevenir su presencia en áreas vulnerables del sistema cardiovascular– representa un avance importante en la comprensión del papel patógeno y extrarespiratorio de este microorganismo.

La Dra. Marina Marcos, investigadora de la UAB, señala que prevenir esta adhesión es particularmente relevante porque la presencia de Mycoplasma pneumoniae en placas vulnerables podría promover la inflamación local y comprometer la estabilidad de la lesión. Las placas inestables son más propensas a la ruptura, un proceso que puede desencadenar eventos cardiovasculares graves.

El Dr. Joan Carles Escolà-Gil subraya su potencial: «El anticuerpo se dirige al punto clave de la bacteria, que es su capacidad para capturar colesterol. Al bloquear P116, ralentizamos su crecimiento y evitamos que se adhiera a las lesiones ateroscleróticas». Añade que «esto es relevante porque la presencia de Mycoplasma pneumoniae en placas vulnerables podría contribuir a la inflamación y comprometer su estabilidad. Prevenir esta adhesión ofrece una oportunidad para proteger aún más los tejidos afectados por la aterosclerosis».

Una herramienta biotecnológica para dirigir terapias

Los investigadores también han utilizado una forma modificada e inofensiva de la bacteria, diseñada para servir como una herramienta biotecnológica para estudiar cómo se distribuye dentro del cuerpo. Esta versión del microorganismo conserva su capacidad natural para localizarse en tejidos ricos en lípidos, pero ha sido adaptada para que no cause enfermedad. En experimentos con ratones hipercolesterolémicos, la bacteria modificada se acumula selectivamente en el hígado y en las placas ateroscleróticas, lo que la convierte en un vehículo potencial para administrar moléculas terapéuticas o agentes de diagnóstico precisamente a los tejidos donde más se necesitan.

Esta capacidad de focalización específica abre una vía prometedora en un área emergente de la biotecnología: el uso de microorganismos vivos modificados como sistemas para la administración dirigida de moléculas terapéuticas. En el caso de Mycoplasma pneumoniae, su metabolismo minimalista y su dependencia de los lípidos del huésped lo convierten en una plataforma particularmente atractiva y manipulable.

La Dra. Noemí Rotllan lo resume de la siguiente manera: «La versión modificada de Mycoplasma pneumoniae muestra un tropismo natural hacia el hígado y las lesiones ateroscleróticas, lo que la convierte en una plataforma biotecnológica prometedora para el estudio y el tratamiento de enfermedades metabólicas y cardiovasculares». Añade que «aprovechar la biología de este microorganismo de forma controlada nos permite concebir estrategias terapéuticas dirigidas que son más precisas y potencialmente más eficaces para actuar sobre los tejidos afectados por la aterosclerosis o la enfermedad del hígado graso».

Un avance conceptual y una colaboración científica de alto nivel

Más allá de su relevancia biomédica, el estudio proporciona un avance conceptual en la comprensión de Mycoplasma pneumoniae, un patógeno con uno de los genomas bacterianos más pequeños conocidos, que depende en gran medida del huésped para obtener lípidos esenciales. Identificar P116 como un mecanismo fundamental de captación de lípidos abre nuevas vías para el desarrollo de terapias antimicrobianas y vacunas.

También participaron en la investigación científicos del Centro de Microscopía Electrónica Conjunta del Sincrotrón ALBA, la Clínica Universidad de Navarra y el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA). Contribuyeron a la caracterización estructural de P116, al análisis de su interacción con anticuerpos y a estudios de imagen y biodistribución en modelos animales.

El trabajo fortalece una colaboración científica multidisciplinaria entre centros líderes en biología estructural, microbiología, cardiometabolismo e imagen biomédica. Coloca esta línea de investigación a la vanguardia del diseño de nuevas herramientas biotecnológicas basadas en microorganismos modificados para estudiar e intervenir en enfermedades metabólicas y cardiovasculares.

Fuente: Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) Referencia del artículo: Vizarraga, D., et al. (2025). Sources of essential lipids for Mycoplasma pneumoniae via P116 to target liver and atherosclerotic lesions. Nature Communications. doi: 10.1038/s41467-025-66129-5. https://www.nature.com/articles/s41467-025-66129-5

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Salud

Candida auris: Amenaza fúngica global y nuevas estrategias de tratamiento

by Editora de Salud
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La especie fúngica Candida auris se está propagando a nivel mundial y aumentando su virulencia, según una nueva revisión realizada por un científico del Hackensack Meridian Center for Discovery and Innovation (CDI) y sus colegas.

Sin embargo, existen estrategias disponibles y en curso para combatir este germen invasivo y resistente a los medicamentos, según la nueva revisión publicada en la revista Microbiology and Molecular Biology Reviews de la American Society of Microbiology.

El estudio resume y analiza los últimos avances y necesidades en micología para el año 2025. Neeraj Chauhan, Ph.D., del CDI, es coautor junto con Anuradha Chowdhary, Ph.D., de la Unidad de Micología Médica del Vallabhbhai Patel Chest Institute de la Universidad de Delhi, líder mundial en la identificación y el combate de amenazas fúngicas, y una de las primeras científicas en identificar a C. auris como una importante amenaza para la salud pública en India en 2014. También es investigadora visitante en el CDI; y Michail Lionakis, M.D., Sc.D., jefe del programa de micología clínica de los Institutos Nacionales de Salud, y un médico científico que es uno de los principales inmunólogos fúngicos a nivel mundial.

En conjunto, el trío ha descubierto que:

  • Las infecciones fúngicas invasivas afectan a aproximadamente 6.5 millones de personas al año, con altas tasas de mortalidad.
  • C. auris fue identificada por primera vez como una especie distinta en 2009 en una muestra del oído de un paciente en Japón, y desde entonces se ha estado propagando.
  • Las teorías sugieren que la aparición y propagación de C. auris está impulsada, al menos en parte, por el cambio climático.
  • La pared celular de C. auris presenta una adaptación única en comparación con otros hongos relacionados, y su estructura rica en azúcares le confiere ventajas en la resistencia a los medicamentos y en las interacciones con el huésped.
  • C. auris también ha desarrollado estrategias celulares astutas para sobrevivir, incluyendo la capacidad de cambiar del crecimiento de levadura a la propagación impulsada por filamentos, así como la formación de agregados multicelulares y la alteración de su expresión genética fenotípica en respuesta a los cambios en su entorno.
  • El hongo también coloniza con éxito la piel humana, con evidencia molecular que demuestra que las proteínas de su pared celular se adhieren como un tipo de pegamento a las células de los mamíferos e incluso a las superficies no vivas.
  • El huésped desarrolla mecanismos para combatir a C. auris, pero la evidencia científica indica que el germen puede desarrollar formas proactivas de evadir la respuesta inmunitaria. Sin embargo, son posibles nuevas estrategias de vacunación y tratamiento.
  • Actualmente hay cuatro clases de fármacos antifúngicos disponibles, con diferentes grados de eficacia desde que se desarrollaron en la segunda mitad del siglo XX.
  • Tres nuevos fármacos se encuentran actualmente en ensayos o han sido aprobados recientemente y están en proceso de desarrollo para tratamientos en un futuro próximo.
  • El diagnóstico sigue siendo un desafío, ya que la mayoría de las pruebas de laboratorio convencionales conducen a la identificación errónea como otras levaduras relacionadas, lo que retrasa y complica el tratamiento.
  • Sin embargo, la conciencia sobre la carga de este azote relativamente nuevo está creciendo, y la investigación se está multiplicando para satisfacer las necesidades clínicas.

«En conjunto, estos datos subrayan la necesidad de desarrollar nuevos agentes antifúngicos con actividad de amplio espectro contra patógenos fúngicos humanos, mejorar las pruebas de diagnóstico y desarrollar modalidades adyuvantes basadas en la inmunidad y las vacunas para el tratamiento de pacientes de alto riesgo», escriben los autores. «Además, los esfuerzos futuros deben centrarse en aumentar la conciencia sobre las enfermedades fúngicas mediante el desarrollo de mejores mecanismos de vigilancia, especialmente en los países con pocos recursos.

«Todos estos avances deberían ayudar a mejorar los resultados y el pronóstico de los pacientes afectados por infecciones fúngicas oportunistas», concluyen los autores.

Fuente: Hackensack Meridian Health
Referencia del diario: Chowdhary, A., et al. (2025). Candida auris: interacciones con el huésped, resistencia a los fármacos antifúngicos y diagnóstico. Microbiology and Molecular Biology Reviews. doi: 10.1128/mmbr.00187-22. https://journals.asm.org/doi/10.1128/mmbr.00187-22

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Salud

Plasticidad de células B: Clave para entender y tratar linfomas

by Editora de Salud
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Las células B, componentes clave del sistema inmunitario, producen anticuerpos para combatir bacterias, virus y otras sustancias extrañas. Un nuevo estudio preclínico realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine revela que, durante su preparación para esta defensa, las células B revierten temporalmente a un estado más flexible, similar al de las células madre, dentro de los ganglios linfáticos. Estos hallazgos podrían ayudar a comprender por qué muchos linfomas se desarrollan a partir de células B maduras, en lugar de células madre como ocurre con otros tipos de cáncer, y podrían guiar el desarrollo de tratamientos más eficaces.

El estudio, publicado el 29 de diciembre en Nature Cell Biology, revela una paradoja: a medida que las células B maduras se preparan para producir anticuerpos, un proceso altamente especializado, adquieren temporalmente plasticidad, una característica normalmente reservada para las células madre no especializadas. Esto lo logran borrando parcialmente sus características de célula B y activando programas similares a los de las células madre, que normalmente están silenciados en las células maduras y diferenciadas. Estos son cambios epigenéticos, lo que significa que el empaquetamiento del ADN se ajusta para regular la actividad génica sin alterar la información genética en sí. De este modo, las células pueden activar o desactivar estos cambios según sea necesario.

«Los linfomas están impulsados principalmente por mutaciones genéticas, pero nuestro estudio sugiere que algunas de estas mutaciones pueden aprovechar esta plasticidad epigenética para promover el crecimiento y la adaptación del tumor», afirmó la Dra. Effie Apostolou, profesora asociada de biología molecular en medicina y miembro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center en Weill Cornell Medicine.

La Dra. Laurianne Scourzic, ex instructora de biología molecular en medicina, también codirigió el trabajo en colaboración con el Dr. Ari Melnick, profesor adjunto de medicina en Weill Cornell Medicine y director del Josep Carreras Leukaemia Research Institute en Barcelona.

Una fuente de juventud para las células B

Después de que las células B se encuentran con un antígeno, se forma un entorno especial llamado centro germinal a su alrededor en los ganglios linfáticos. En este centro, las células B alternan entre dos zonas: en una, llamada zona oscura, las células B se dividen y mutan rápidamente para producir una variedad aleatoria de anticuerpos; luego, se desplazan a la otra zona, llamada zona clara, donde dejan de dividirse y compiten por la selección de las células T colaboradoras para formar células secretoras de anticuerpos o células B de memoria, que ayudan al cuerpo a recordar el antígeno con el que se encontró. Si las células B no son seleccionadas para ninguna de estas opciones, sufren apoptosis (muerte programada) o una pequeña fracción regresa para nuevas rondas de proliferación, mutación y selección.

Estos cambios rápidos y multidireccionales son inusuales en las células maduras normales y llevaron al equipo de la Dra. Apostolou a plantear la hipótesis de que las células B podrían estar revirtiendo a un estado similar al de las células madre durante este proceso.

Sabemos que estas células B son maduras y están completamente diferenciadas, pero presentan características que recuerdan a las células madre. Esto va en contra del dogma central de que las células pierden su plasticidad y su capacidad de ser células madre a medida que se desarrollan.

Dra. Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine

El equipo empleó métodos funcionales rigurosos para probar la plasticidad de estas células y descubrió que, efectivamente, las células B del centro germinal tienen una capacidad mucho mayor de reprogramarse a un estado similar al de las células madre en comparación con otras células B maduras. Una investigación más profunda reveló que solo un pequeño subconjunto de las células B del centro germinal, las que reciben ayuda de las células T, adquieren esta plasticidad, lo que demuestra que este proceso está estrictamente regulado. De hecho, utilizando diversos medios para modular la comunicación entre las células B y las células T, el equipo pudo mejorar o reducir la plasticidad de las células B.

Utilizando técnicas de célula única, la Dra. Scourzic descubrió que las células B que interactuaban con las células T colaboradoras mostraban una expresión reducida de genes específicos de las células B, debilitando su identidad de célula B, al tiempo que reactivaban programas y elementos reguladores similares a los de las células madre y progenitoras, que normalmente están reprimidos durante el desarrollo. En otro experimento, los investigadores eliminaron una proteína llamada histona H1, que se muta con frecuencia en pacientes con linfoma y que normalmente mantiene la cromatina fuertemente empaquetada dentro de las células B. Observaron una «apertura» de la cromatina y un aumento de la plasticidad de todas las células B del centro germinal, independientemente de su interacción con las células T colaboradoras. «Este resultado demuestra que puede haber múltiples vías hacia esta plasticidad», dijo la Dra. Scourzic.

El equipo examinó entonces las asociaciones con pacientes con linfoma. «Todas las firmas que identificamos para este estado altamente plástico parecen estar aún más reguladas al alza en muchos pacientes con linfoma, y se correlacionan con peores pronósticos», dijo la Dra. Apostolou. «Creemos que la plasticidad normal y estrictamente regulada durante la respuesta inmunitaria puede ser secuestrada por mutaciones específicas para promover la linfomogénesis o mejorar la adaptación». Las mutaciones en la histona H1 son un ejemplo de ello.

El trabajo actual destaca moléculas y vías prometedoras y susceptibles de ser dirigidas que están involucradas en la plasticidad de las células B. En última instancia, identificar los mecanismos involucrados en la plasticidad de las células B del centro germinal y sus vínculos funcionales con las mutaciones del linfoma podría ayudar a los investigadores a encontrar biomarcadores que indiquen qué pacientes responderán mejor a las terapias.

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Tecnología

CCR4-NOT: Nueva clave en el origen de enfermedades y su tratamiento

by Editor de Tecnologia
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Una recientemente descubierta batalla molecular podría tener implicaciones importantes para comprender mejor el origen de múltiples enfermedades y trastornos – incluyendo cánceres, enfermedades neurodegenerativas y trastornos inmunitarios – así como para desarrollar posibles tratamientos, según investigadores de la Universidad Estatal de Pensilvania. El equipo realizó este hallazgo en un estudio de mensajeros celulares llamados ARNm, que transportan los planos del ADN necesarios para fabricar proteínas, los componentes básicos de la vida que mantienen el funcionamiento de las células. Después de entregar las instrucciones, estos mensajeros son eliminados por un complejo proteico llamado CCR4-NOT. Se pensaba que las proteínas en CCR4-NOT operaban en armonía, pero los investigadores señalan que no es así: una proteína desestabiliza el ARNm mientras que la otra lo estabiliza.

El equipo reveló esto en células de cáncer colorrectal humano utilizando una herramienta para desactivar temporalmente proteínas específicas. Al eliminar esencialmente una proteína, llamada CNOT1, CCR4-NOT ralentizó la eliminación del ARNm, pero al eliminar otra proteína de la célula, CNOT4, se aceleró el proceso de limpieza. Los detalles de la herramienta y sus análisis están disponibles en línea, a la espera de su publicación en un próximo número del Journal of Biological Chemistry.

«Tradicionalmente, se espera que las subunidades trabajen juntas hacia una función común, pero nuestros resultados muestran que CNOT4 tiene funciones únicas más allá de la degradación o catálisis del ARN», dijo Shardul Kulkarni, profesor asistente de bioquímica y biología molecular en la Universidad Estatal de Pensilvania, y primer autor del estudio. «Nuestro estudio demuestra que no todas las subunidades de un complejo de ‘degradación’ actúan de la misma manera: algunas pueden tener roles distintos e incluso opuestos. Comprender estas fuerzas opuestas nos brinda una imagen más clara de cómo las células mantienen un equilibrio en la expresión génica y podría indicar nuevas formas de intervenir cuando ese equilibrio se pierde».

Este equilibrio es fundamental para la regulación génica, que Kulkarni describió como un regulador de intensidad que aumenta o disminuye precisamente la luz para controlar cuándo, dónde y cuánto se utiliza cada gen, o con qué frecuencia se llevan a cabo las instrucciones para proteínas específicas. Kulkarni añadió:

«El estudio de la regulación génica es esencial para comprender la diferenciación celular, la progresión de una sola célula embrionaria a un organismo multicelular, y los mecanismos por los cuales los organismos se adaptan a los estímulos ambientales», dijo Kulkarni, explicando que, en condiciones de salud, los genes proporcionan los planos para cada componente biológico de un organismo, incluyendo el ARNm, pero eso no significa que el proceso sea precisamente el mismo todo el tiempo. «Nuestro hallazgo proporciona más información sobre cómo las moléculas involucradas en la regulación génica se equilibran o incluso se desafían mutuamente a medida que las células responden al estrés, la nutrición, la temperatura y otros cambios ambientales. Cuando ese sistema regulador falla, puede conducir a enfermedades como el cáncer, trastornos del desarrollo o problemas metabólicos».

Kulkarni trabaja en el laboratorio de Joseph C. Reese, profesor distinguido de bioquímica y biología molecular y autor corresponsal del estudio, en el Centro de Regulación Génica Eucariota de la Universidad Estatal de Pensilvania, donde se centran en CCR4-NOT, la máquina molecular que regula múltiples etapas del ciclo de vida del ARN. Esto se refiere a toda la existencia del ARN en las células: una proteína transcribe instrucciones del ADN al ARNm; el ARNm se procesa y empaqueta para que pueda moverse en la célula y proporcionar la información necesaria para fabricar una nueva proteína; y, finalmente, el ARN se descompone. Ese último paso, cuando el ARN se descompone y el mensaje se borra, está gobernado principalmente por CCR4-NOT.

CCR4-NOT fue descubierto por primera vez en levadura a principios de la década de 1990 y aparece en casi todas las células eucariotas, las células que componen todos los animales, plantas, hongos y muchos otros organismos. Si bien se sabe mucho sobre el complejo a partir de estudios con levadura, Kulkarni dijo que se comprende comparativamente menos el papel de CCR4-NOT en las células humanas. Para abordar esta brecha, el equipo desarrolló un sistema experimental para descubrir funciones previamente no caracterizadas de CCR4-NOT en células humanas.

Llamado sistema de degrón inducible por auxina (AID), la herramienta permite a los científicos «apagar» rápida y reversiblemente una proteína específica dentro de una célula, explicó Kulkarni. Funciona introduciendo una etiqueta a una proteína de interés que le indica a la célula que la destruya.

«Al poder destruir rápidamente las proteínas de interés, el sistema AID permite un control preciso de los niveles de proteína en las células humanas, lo que nos permite observar qué sucede cuando se elimina temporalmente una proteína específica», dijo Kulkarni.

Para probar el sistema AID, el equipo se centró en dos proteínas en CCR4-NOT en una línea celular comercial de cáncer colorrectal humano llamada DLD-1. La primera proteína, CNOT1, sirve como el andamiaje central de CCR4-NOT, mientras que la segunda, CNOT4, es una proteína menos comprendida involucrada en la regulación génica.

Con el sistema AID, los investigadores pudieron reducir completamente cualquiera de las dos proteínas en 60 minutos. Agotar CNOT1 alteró miles de transcripciones – las hebras simples de ARN que se transcriben a ARNm – y ralentizó la degradación del ARNm. Agotar CNOT4, por otro lado, no alteró mucho las transcripciones, pero promovió la degradación del ARNm.

«Comprender las complejidades de los efectos opuestos que CNOT1 y CNOT4 tienen sobre la estabilidad del ARNm tiene varias implicaciones», dijo Kulkarni, explicando que dicho conocimiento podría ayudar a identificar contextos de enfermedad en los que cualquiera de las subunidades esté desregulada, informar el desarrollo de biomarcadores basados en patrones característicos de degradación del ARNm y proporcionar información para estrategias terapéuticas que se dirijan a la estabilidad del ARNm y ajusten la regulación génica. «Con nuestro nuevo sistema, hemos abierto la puerta a aprender aún más».

Otros coautores afiliados al Centro de Regulación Génica Eucariota de la Universidad Estatal de Pensilvania son Courtney Smith y Oluwasegun T. Akinniyi, ambos estudiantes de posgrado en el programa de bioquímica, microbiología y biología molecular. Smith; Akinniyi; Belinda M. Giardine, programadora/analista; y Cheryl A. Keller, profesora de investigación, están afiliados al Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Estatal de Pensilvania. Keller también es la directora del Centro de Genómica de la Universidad Estatal de Pensilvania en los Institutos Huck de las Ciencias de la Vida en la Universidad Estatal de Pensilvania. Alexei Arnaoutov, División de Biología Molecular y Celular en el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), también contribuyó a este trabajo.

Esta investigación fue posible gracias a varias instalaciones centrales administradas por los Institutos Huck de las Ciencias de la Vida en la Universidad Estatal de Pensilvania, incluyendo la Instalación Central de Proteómica y Espectrometría de Masas de Huck, la Instalación Central de Genómica, la Instalación Central de Citometría de Flujo y la Incubadora de Investigación Genómica.

Los NIH financiaron esta investigación.

Fuente:

Referencia del diario:

DOI: 10.1016/j.jbc.2025.110862

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