Investigadores del Wilmer Eye Institute, de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, han desarrollado una estrategia innovadora para administrar ARN mensajero (ARNm) terapéutico al revestimiento interno del útero (endometrio) en modelos animales. La técnica utiliza nanopartículas lipídicas (LNP) modificadas, pequeñas cápsulas compuestas de moléculas grasas, para entregar el ARNm de manera dirigida.
Los resultados, publicados el 19 de enero en la revista Nature Nanotechnology y financiados por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), sugieren que este enfoque podría mejorar la implantación embrionaria y ofrecer un nuevo tratamiento potencial para ciertas formas de infertilidad. El equipo de investigación, perteneciente al Center for Nanomedicine, demostró la capacidad de administrar ARNm terapéutico a revestimientos uterinos dañados durante un período controlado.
Diversas condiciones ginecológicas, como la endometriosis y el síndrome de Asherman, pueden dificultar la implantación del embrión, incluso en pacientes que se someten a tecnologías de reproducción asistida (TRA) como la fertilización in vitro. Según la Dra. Laura Ensign, investigadora principal y profesora Marcella E. Woll de Oftalmología en la Universidad Johns Hopkins, actualmente no existen opciones aprobadas por la FDA para pacientes que no logran iniciar o mantener un embarazo con TRA.
“Lo que estamos haciendo con este estudio es establecer un nuevo estándar de atención para que otros investigadores exploren”, afirmó la Dra. Ensign.
La terapia con ARNm funciona proporcionando a las células instrucciones para crear proteínas específicas sin alterar el ADN en su núcleo. Este enfoque es similar al utilizado en terapias contra el cáncer más recientes y en las vacunas contra el COVID-19 basadas en ARNm. Sin embargo, un desafío en el desarrollo de terapias con ARNm es asegurar que llegue al sitio de tratamiento en concentraciones suficientes para ser efectiva y evitar la toxicidad sistémica.
El Dr. Saed Abbasi, autor principal del estudio y asociado de investigación en el laboratorio de la Dra. Ensign, explicó que el objetivo de los experimentos fue determinar si era posible administrar moléculas de ARNm frágiles y de rápida degradación específicamente al endometrio utilizando LNP, y si esta entrega dirigida podría mejorar ciertas condiciones. Debido a que el ARNm se degrada fácilmente y las células contienen enzimas que lo descomponen, los investigadores utilizaron un sistema de administración LNP para proteger y transportar el código del ARNm de una proteína inmunitaria llamada factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Se cree que el GM-CSF mejora la implantación del embrión al aumentar el grosor del endometrio.
Los experimentos iniciales mostraron que las LNP convencionales se extendían más allá del sitio de administración, causando toxicidad en el hígado y el bazo. Para reducir la dispersión, los investigadores modificaron las LNP con un péptido llamado RGD, que se une a las integrinas, proteínas presentes en el endometrio durante la ventana de implantación (WOI), el período en que el tejido es receptivo a los embriones. Esta modificación mejoró la precisión de la administración, optimizó los beneficios terapéuticos esperados del GM-CSF y minimizó los efectos secundarios.
Después de la infusión de las LNP modificadas, los investigadores observaron que la expresión de la proteína GM-CSF en el endometrio de los ratones se mantuvo alta durante hasta 24 horas, siendo casi tres veces mayor a las ocho horas en comparación con la infusión de proteína GM-CSF recombinante. Además, los niveles de proteína GM-CSF en la sangre fueron sesenta veces menores en los ratones que recibieron las LNP, lo que indica un perfil de seguridad mejorado y un menor riesgo de toxicidad en otros órganos.
“Si bien el ciclo menstrual humano es diferente al de los ratones y otros mamíferos, la ventana de implantación es un proceso compartido y comparable”, señaló la Dra. Ensign, lo que sugiere que los hallazgos podrían ser aplicables a otros modelos.
En un modelo de ratón con lesión endometrial que simulaba alteraciones estructurales que reducen la fertilidad en humanos, el tratamiento con las LNP restauró la implantación a niveles similares a los de los ratones sanos, mientras que los ratones no tratados mostraron un 67% menos de sitios de implantación. Además, no se observó toxicidad en el útero ni en otros órganos de los ratones tratados.
En futuros estudios, los investigadores planean utilizar su sistema de administración LNP para probar otras citocinas, hormonas de crecimiento y moléculas que podrían mejorar la fertilidad. También creen que su sistema de administración de ARNm podría ser útil para tratar otros trastornos endometriales, como la endometriosis y el cáncer de endometrio.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de la Salud (R01HD103124, R01HD108905), una subvención departamental sin restricciones de Research to Prevent Blindness, el Maryland E-Nnovation Initiative Fund a través del Endowed Fund in Honor of Marcella E. Woll y el Johns Hopkins University President’s Frontier Award.
Saed Abbasi, Justin Hanes y Laura M. Ensign son inventores de una solicitud de patente (PCT/US2025/043687) presentada por la Universidad Johns Hopkins relacionada con este estudio. Los autores no declaran conflictos de intereses.
Otros investigadores de Johns Hopkins que contribuyeron al estudio incluyen a Marina Better, Kimberly Bockley, Emily Chen, Charles Eberhart, Hongyu Feng, Justin Hanes, Neomi Jerry, Jordan Miller, Jairo Ortiz y James H. Segars.
DOI: 10.1038/s41565-025-02108-7