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Las superficies mucosas que recubren el cuerpo contienen moléculas defensivas que ayudan a prevenir la inflamación y las infecciones. Entre estas moléculas se encuentran las lectinas, proteínas que reconocen microorganismos y otras células al unirse a los azúcares presentes en sus superficies.

Investigadores del MIT han descubierto que una de estas lectinas, conocida como intelectina-2, posee una actividad antimicrobiana de amplio espectro contra bacterias presentes en el tracto gastrointestinal. La intelectina-2 se une a moléculas de azúcar que se encuentran en las membranas bacterianas, atrapando a las bacterias e inhibiendo su crecimiento. Además, puede entrelazar moléculas que componen el moco, fortaleciendo así la barrera mucosa.

“Lo notable de la intelectina-2 es que opera de dos maneras complementarias. Ayuda a estabilizar la capa de moco y, si esa barrera se ve comprometida, puede neutralizar o restringir directamente a las bacterias que intentan escapar”, explica Laura Kiessling, profesora Novartis de Química en el MIT y autora principal del estudio.

Los investigadores señalan que este tipo de actividad antimicrobiana de amplio espectro podría convertir a la intelectina-2 en un posible agente terapéutico. También podría utilizarse para fortalecer la barrera mucosa en pacientes con trastornos como la enfermedad inflamatoria intestinal.

Amanda Dugan, ex científica investigadora del MIT, y Deepsing Syangtan, PhD ’24, son los autores principales del artículo, que se publica hoy en Nature Communications.

Una proteína multifuncional

La evidencia actual sugiere que el genoma humano codifica más de 200 lectinas, proteínas que se unen a carbohidratos y desempeñan una variedad de funciones en el sistema inmunológico y en la comunicación entre células. El laboratorio de Kiessling, que ha estado explorando las interacciones entre lectinas y carbohidratos, se interesó recientemente por una familia de lectinas llamadas intelectinas. En humanos, esta familia incluye dos lectinas: intelectina-1 e intelectina-2.

Ambas proteínas tienen estructuras muy similares, pero la intelectina-1 se distingue por unirse únicamente a carbohidratos que se encuentran en bacterias y otros microorganismos. Hace unos 10 años, Kiessling y sus colegas pudieron descubrir la estructura de la intelectina-1, pero sus funciones aún no se comprenden completamente.

En ese momento, los científicos plantearon la hipótesis de que la intelectina-2 podría desempeñar un papel en la defensa inmunitaria, pero no había muchos estudios que respaldaran esa idea. Dugan, entonces investigadora postdoctoral en el laboratorio de Kiessling, se propuso aprender más sobre la intelectina-2.

En humanos, la intelectina-2 es producida a niveles constantes por las células de Paneth en el intestino delgado, pero en ratones, su expresión en las células caliciformes productoras de moco parece ser desencadenada por la inflamación y ciertos tipos de infecciones parasitarias.

En el nuevo estudio, los investigadores descubrieron que tanto la intelectina-2 humana como la de ratón se unen a una molécula de azúcar llamada galactosa. Este azúcar se encuentra comúnmente en moléculas llamadas mucinas que componen el moco. Cuando la intelectina-2 se une a estas mucinas, ayuda a fortalecer la barrera mucosa, según descubrieron los investigadores.

La galactosa también se encuentra en carbohidratos presentes en la superficie de algunas células bacterianas. Los investigadores demostraron que la intelectina-2 puede unirse a microorganismos que exhiben estos azúcares, incluidos muchos patógenos que causan infecciones gastrointestinales.

Los investigadores también encontraron que, con el tiempo, estos microorganismos atrapados eventualmente se desintegran, lo que sugiere que la proteína es capaz de matarlos al alterar sus membranas celulares. Esta actividad antimicrobiana parece afectar a una amplia gama de bacterias, incluidas algunas que son resistentes a los antibióticos tradicionales.

Estas funciones duales ayudan a proteger el revestimiento del tracto gastrointestinal de infecciones, creen los investigadores.

“La intelectina-2 primero refuerza la propia barrera mucosa y, luego, si esa barrera se rompe, puede controlar las bacterias y restringir su crecimiento”, afirma Kiessling.

Combatir la infección

En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, los niveles de intelectina-2 pueden ser anormalmente altos o bajos. Los niveles bajos podrían contribuir a la degradación de la barrera mucosa, mientras que los niveles altos podrían matar demasiadas bacterias beneficiosas que normalmente viven en el intestino. Encontrar formas de restaurar los niveles correctos de intelectina-2 podría ser beneficioso para estos pacientes, según los investigadores.

“Nuestros hallazgos demuestran lo crítico que es estabilizar la barrera mucosa. De cara al futuro, podemos imaginar explotar las propiedades de las lectinas para diseñar proteínas que refuercen activamente esa capa protectora”, dice Kiessling.

Debido a que la intelectina-2 puede neutralizar o eliminar patógenos como Staphylococcus aureus y Klebsiella pneumoniae, que a menudo son difíciles de tratar con antibióticos, podría adaptarse potencialmente como un agente antimicrobiano.

“Aprovechar las lectinas humanas como herramientas para combatir la resistencia a los antimicrobianos abre una estrategia fundamentalmente nueva que se basa en nuestras propias defensas inmunitarias innatas”, afirma Kiessling. “Aprovechar las proteínas que el cuerpo ya utiliza para protegerse contra los patógenos es convincente y una dirección que estamos siguiendo”.

La investigación fue financiada por el Fondo Común de Glicosciencia de los Institutos Nacionales de la Salud, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales y la Fundación Nacional de Ciencias.

Otros autores que contribuyeron al estudio incluyen a Charles Bevins, profesor de microbiología médica e inmunología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en Davis; Ramnik Xavier, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y el Broad Institute del MIT y Harvard; y Katharina Ribbeck, profesora Andrew y Erna Viterbi de Ingeniería Biológica en el MIT.