Damon Runyon se encuentra brindando apoyo a jóvenes científicos que impulsan la innovación en la investigación contra el cáncer, según reporta News-Medical.
¿Hacer transparente un cerebro vivo y observar la actividad de sus neuronas sin alterar su función? Suena a ciencia ficción, pero la solución podría estar ya dentro de nuestros propios cuerpos.
En un estudio publicado en Nature Methods el 12 de marzo de 2026, un equipo de investigación liderado por la Universidad de Kyushu presenta un nuevo reactivo llamado SeeDB-Live. Este utiliza albúmina, una proteína común en el suero sanguíneo, para aclarar el tejido preservando la función celular. La técnica permite a los científicos observar estructuras más profundas y brillantes tanto en cortes de cerebro en el laboratorio como en ratones vivos, alcanzando la actividad neuronal que antes era invisible.
“Esta es la primera vez que se logra la aclaración de tejidos sin alterar su biología.”
Takeshi Imai, Autor Senior del Estudio y Profesor, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Kyushu
“SeeDB-Live puede allanar el camino para la imagenología de tejidos profundos en vivo, tanto ex vivo como in vivo”, añadió Shigenori Inagaki, primer autor del estudio y profesor asistente de la misma facultad.
¿Cómo ver más profundo en el cerebro vivo?
Funciones complejas como la memoria y el pensamiento surgen de la comunicación en tiempo real entre células en las profundidades del cerebro. Aunque los cortes preservan cierta actividad, comprender la dinámica cerebral normal requiere la imagenología del cerebro vivo.
Hacer transparente el cerebro opaco es una solución, y comienza con la óptica.
Considere las canicas de vidrio: claramente visibles en el aire, pero casi desaparecen en el aceite. Esto se debe a que la luz se refracta y dispersa al pasar entre materiales con diferentes índices de refracción, y el tejido cerebral se comporta de la misma manera. Los lípidos y otros componentes celulares crean pequeñas discrepancias, dispersando la luz y ocultando estructuras más profundas. Reducirlos permite que la luz viaje de manera uniforme.
A través de experimentos sistemáticos, el equipo de Imai descubrió que las células vivas se vuelven más transparentes cuando el índice de refracción de la solución extracelular se ajusta a 1.36–1.37.
Con un objetivo preciso en mente, el equipo necesitaba una forma no tóxica de alcanzarlo manteniendo al mismo tiempo el equilibrio osmótico, para que las células no se hincharan ni se encogieran. Anteriormente, habían probado sustancias naturales como el azúcar, pero estas requerían altas concentraciones que aumentaban la presión osmótica y deshidrataban las células.
Dado que la presión osmótica depende del número de moléculas, el equipo recurrió a polímeros esféricos grandes. Su mayor tamaño significa que se requieren menos para elevar el índice de refracción, lo que ajusta el rendimiento óptico sin abrumar a las células. Sin embargo, a pesar de analizar casi 100 compuestos, la respuesta no llegaba.
Una proteína sanguínea es la clave sorprendente para la transparencia cerebral
El punto de inflexión llegó inesperadamente.
Una noche, Inagaki regresó a una idea simple: las proteínas son polímeros. Tomó una botella de albúmina sérica bovina (BSA), un reactivo de laboratorio común derivado de la sangre, que, para su sorpresa, mostró la presión osmótica más baja en el índice de refracción deseado.
“Lo probé tres o cuatro veces antes de creerlo”, recordó Inagaki. Solo en el laboratorio esa noche, dejó escapar un grito de emoción. “De todas las cosas, nunca esperábamos que llegara a esto”.
Al agregar albúmina al medio de cultivo para igualar el índice de refracción dentro de las células, el equipo desarrolló una solución de aclaración de tejido vivo, que llamaron SeeDB-Live.
“Durante el desarrollo de SeeDB-Live, descubrimos que las neuronas son extremadamente sensibles a las concentraciones de iones, y nos costó un gran esfuerzo obtener la formulación correcta. Gracias a esa afortunada noche solo en el laboratorio, me ayudé con una BSA de alta pureza y costosa que normalmente no me atrevería a usar”, añade Inagaki con una risa.
SeeDB-Live hace que los cortes de cerebro de ratón sean transparentes en una hora después de la inmersión. Cuando se combina con un indicador de calcio, la actividad neuronal normal en las profundidades del tejido se iluminó en el corte cerebral transparente. Cuando se aplicó a cerebros de ratón vivos, las señales de fluorescencia de las neuronas profundas se volvieron tres veces más brillantes.
Esto abre vistas claras de la capa 5 de la corteza cerebral, donde las neuronas ricamente ramificadas ayudan a revelar cómo el cerebro procesa la información y traduce la actividad neuronal en acción. Antes de SeeDB-Live, era difícil obtener imágenes nítidas a esta profundidad con estrategias convencionales.
Además, dado que el fluido extracelular elimina SeeDB-Live en cuestión de horas, la transparencia del tejido vuelve a su estado original. Debido a que el método no causa cambios permanentes, se puede volver a imagenar al mismo ratón repetidamente para rastrear la actividad cerebral a lo largo del tiempo.
“La albúmina es abundante en la sangre y altamente soluble, lo que la hace adecuada para la aclaración”, señala Imai. “Fue un descubrimiento accidental, pero mirando hacia atrás, se siente casi natural. Lo que la evolución ha moldeado a lo largo de millones de años es realmente impresionante”.
Una década después de decir “imposible”
SeeDB-Live demuestra la primera aclaración óptica no invasiva que aumenta significativamente la profundidad de la imagenología y permite la observación de la dinámica de todo el tejido.
Los investigadores esperan que mejore la imagenología de fluorescencia profunda para comprender las funciones integrativas del cerebro. También puede ayudar a evaluar tejidos 3D y organoides cerebrales para la investigación del descubrimiento de fármacos.
El equipo señala que, aunque SeeDB-Live funciona bien para el tejido cerebral, las barreras biológicas limitan la administración a otros órganos y el acceso al cerebro aún requiere una ventana quirúrgica que puede causar estrés y reducir la eficiencia.
“Siento que aún no hemos materializado completamente su potencial”, dice Inagaki, y añade que los esfuerzos futuros se centrarán en métodos de administración menos invasivos para mejorar la penetración para una imagenología más profunda y un mejor análisis funcional de la actividad cerebral.
Para Imai, este logro marca la culminación de más de una década de trabajo. Después de desarrollar SeeDB en 2013 y SeeDB2 en 2016 para tejido fijo, se le preguntó repetidamente si era posible la aclaración de tejido vivo.
“Esa pregunta me llegó unas cien veces, y cada vez respondía ‘imposible’”, reflexiona Imai. “Pero diez años después, aquí estamos. Cuando algo parece inalcanzable, si sigues pensando en ello, eventualmente puedes encontrar una manera”.
Fuente:
Referencia del diario:
Inagaki, S., et al. (2026). Isotonic and minimally invasive optical clearing media for live cell imaging ex vivo and in vivo. Nature Methods. DOI: 10.1038/s41592-026-03023-y. https://www.nature.com/articles/s41592-026-03023-y.
Investigadores del King’s College London han identificado un mecanismo que podría explicar el aumento de la conectividad neuronal que se observa en las etapas muy tempranas de la enfermedad de Alzheimer. La investigación, publicada en Translational Psychiatry, también demostró que un medicamento contra el cáncer podría reducir esta hiperconectividad.
El estudio, financiado por la Alzheimer’s Society y realizado en células cerebrales de ratas, reveló que bajos niveles de la proteína beta-amiloide pueden inducir hiperconectividad, un patrón que se asemeja a los cambios observados en los cerebros de personas con deterioro cognitivo leve (DCL). Se sabe que la beta-amiloide juega un papel importante en la enfermedad de Alzheimer, donde crea placas –acumulaciones de proteínas beta-amiloide– alrededor de las neuronas.
Estos nuevos hallazgos sugieren que incluso niveles bajos de beta-amiloide pueden ser suficientes para desencadenar cambios tempranos y relevantes en la forma en que las células cerebrales se conectan. Investigaciones previas han demostrado que el número de conexiones (sinapsis) entre las neuronas en el cerebro aumenta durante las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, y que estos cambios iniciales se correlacionan con el deterioro cognitivo leve, característico de las fases iniciales de la enfermedad, antes de la pérdida generalizada de células y de memoria.
Los resultados de este nuevo estudio contribuyen a una nueva forma de pensar sobre la enfermedad de Alzheimer. En lugar de comenzar con la pérdida de sinapsis, la enfermedad podría comenzar con demasiadas conexiones mal organizadas, combinadas con cambios sutiles pero específicos en la producción de proteínas. Con el tiempo, este estado inestable podría hacer que los circuitos cerebrales sean más vulnerables, lo que finalmente conduciría a la falla sináptica y al deterioro cognitivo que se observa en las etapas posteriores de la enfermedad.
Kaiyu Wu, primer autor del estudio, Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King’s College London
El nuevo estudio demostró que dosis bajas de proteína beta-amiloide durante un período de cinco días pueden causar hiperconectividad entre las células cerebrales. La investigación también identificó cambios en los niveles de 49 proteínas, incluida su propia precursora, que trabajan juntas para aumentar la conectividad en las primeras etapas de la enfermedad. «Esto sugiere que el sistema puede actuar como un circuito de retroalimentación positiva en el que la beta-amiloide promueve condiciones que conducen a aún más beta-amiloide», explicó Kaiyu Wu.
Trabajos previos del mismo grupo de investigación en King’s, liderados por el profesor Karl Peter Giese, identificaron un objetivo farmacológico que podría alterar la producción de proteínas asociadas con el aumento de las sinapsis. Este objetivo, la quinasa MAP interactuante con kinasas (MNK), también es el objetivo del fármaco eFT508, que ya está aprobado clínicamente y se utiliza actualmente en ensayos clínicos contra el cáncer. Este fármaco no se había utilizado antes para investigar o tratar la enfermedad de Alzheimer.
El equipo descubrió que eFT508 previno el aumento de la conectividad causado por la exposición a la beta-amiloide y también pudo restaurar el 70% de la producción de proteínas alterada después de la exposición a la beta-amiloide.
El profesor Giese, autor principal del estudio y profesor de Neurobiología de la Salud Mental en el IoPPN, King’s College London, dijo: «Nuestra investigación sugiere un tratamiento farmacológico prometedor para la pérdida de memoria en el deterioro cognitivo leve y las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Los próximos pasos consisten en validar nuestros hallazgos primero en modelos animales adecuados, antes de que puedan comenzar los ensayos clínicos».
Michelle Dyson, Directora Ejecutiva de Alzheimer’s Society, dijo: «Este estudio amplía nuestro conocimiento de los cambios en las células cerebrales en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer y sugiere que, con la intervención adecuada, podríamos ser capaces de contrarrestar algunos de estos cambios a medida que la enfermedad de Alzheimer se desarrolla.
Es importante destacar que este es un trabajo en una etapa muy temprana, realizado en células animales y no en participantes humanos, por lo que se necesita más investigación. Sin embargo, demuestra que la reutilización de fármacos es una vía prometedora a explorar si queremos acabar con la devastación de la demencia, una enfermedad que afecta a alrededor de un millón de personas en el Reino Unido. Durante décadas, la investigación del cáncer ha establecido el punto de referencia de lo que se puede y debe hacer por la demencia. La investigación vencerá a la demencia y esperamos ver cómo avanza esta investigación».
Fuente:
Referencia del diario:
Wu, K., et al. (2026). Low concentrations of amyloid-beta oligomers induce synaptogenesis characteristic for mild cognitive impairment and alter the de novo proteome. Translational Psychiatry. DOI: 10.1038/s41398-026-03905-x, https://www.nature.com/articles/s41398-026-03905-x.
Durante mucho tiempo, los científicos han sabido que las células no simplemente vagan al crecer los tejidos. Siguen “mapas químicos” invisibles. Estos mapas están formados por moléculas de señalización que se extienden en gradientes, como el olor de la comida que se extiende por una cocina, indicando a las células en qué dirección moverse y dónde asentarse.
Pero aquí hay un giro más reciente: las células también responden a cómo se sienten sus alrededores. Si el tejido es rígido, las células se comportan de una manera; si es suave, se comportan de otra. Es como cómo las personas caminan de manera diferente sobre pavimento sólido en comparación con un trampolín elástico.
Lo que los científicos no entendieron completamente hasta hace poco fue cómo funcionan juntos estos dos sistemas, las señales químicas y las señales mecánicas. ¿Se comunican entre sí? ¿Se refuerzan mutuamente?
Investigadores del Max-Planck-Zentrum für Physik und Medizin (MPZPM), la Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) y la Universidad de Cambridge, han descubierto un giro sorprendente: la textura del cerebro también ayuda a decidir qué señales aparecen.
El equipo, liderado por el Prof. Kristian Franze en el Max-Planck-Zentrum für Physik und Medizin, trabajó con Xenopus laevis (rana de garra africana), un modelo favorito en biología del desarrollo. Descubrieron que cuando el tejido cerebral se vuelve más rígido, las células comienzan a producir moléculas de guía que no estaban allí antes. Un ejemplo llamativo es Semaphorin 3A, una sustancia química que ayuda a los nervios a navegar.
El actor clave aquí es Piezo1, una proteína que actúa como un sensor de fuerza mecánica. Si los niveles de Piezo1 son altos, el tejido rígido desencadena nuevas señales químicas. Si Piezo1 falta, el efecto desaparece.
Eva Pillai, investigadora postdoctoral en EMBL y co-líder del estudio, lo resumió bellamente: “No esperábamos que Piezo1 actuara como un sensor de fuerza y un escultor del paisaje químico en el cerebro. No solo detecta fuerzas mecánicas, sino que también ayuda a dar forma a las señales químicas que guían cómo crecen las neuronas.”
Inicialmente, los científicos pensaron en ello principalmente como un sensor, una proteína que permite a las células ‘sentir’ la rigidez de su entorno. Pero nuevos experimentos muestran que es más que eso. Piezo1 también ayuda a dar forma al entorno en el que viven las neuronas.
Así es como funciona: cuando los niveles de Piezo1 disminuyen, el tejido cerebral en sí se vuelve menos estable. Esto se debe a que dos proteínas de adhesión cruciales, NCAM1 y N-cadherina, también disminuyen. Estas proteínas actúan como pegamento, manteniendo las células firmemente conectadas para que el tejido mantenga su forma. Sin ellas, la arquitectura del cerebro se suaviza, alterando las señales químicas que flotan a través del tejido.
Sudipta Mukherjee, co-líder del estudio, lo expresó de manera hermosa: “Piezo1 no solo ayuda a las neuronas a percibir su entorno, sino que también lo construye. Al regular las proteínas de adhesión, Piezo1 asegura que las células permanezcan conectadas, manteniendo el tejido firme. Y esa estabilidad, a su vez, influye en el paisaje químico que guía a las neuronas a medida que crecen.”
Los resultados indican que Piezo1 desempeña dos funciones importantes: como sensor, detecta las fuerzas mecánicas y las convierte en respuestas celulares. Como modulador, organiza las propiedades físicas del tejido, manteniendo la estructura del cerebro.
Durante años, los científicos han conocido el lado químico de la historia. Las moléculas se extienden a través del tejido en gradientes, indicando a los axones cuándo girar, detenerse o seguir adelante. Más recientemente, los investigadores se dieron cuenta de que las propiedades físicas del cerebro, como la rigidez del tejido, también importan. Lo que no estaba claro era cómo se comunican estos dos sistemas entre sí.
Ahora, un equipo internacional ha encontrado el eslabón perdido. Trabajando con Xenopus laevis (ranas de garra africanas), descubrieron que la rigidez del tejido cerebral puede controlar la producción de señales de guía químicas. En otras palabras, la textura del cerebro no solo da forma a cómo se mueven las células; cambia las propias señales químicas.
Los hallazgos revelan una conexión directa entre las fuerzas mecánicas y la señalización química, ofreciendo nuevas perspectivas sobre cómo se forman y funcionan los tejidos. También sugiere nuevas direcciones para la investigación de enfermedades y posibles tratamientos.
El autor principal, Kristian Franze, dijo: “Nuestro trabajo muestra que el entorno mecánico del cerebro no es solo un telón de fondo, sino un director activo del desarrollo.”
“Regula la función celular no solo directamente, sino también indirectamente modulando el paisaje químico. Este estudio puede conducir a un cambio de paradigma en cómo pensamos sobre las señales químicas, con implicaciones para muchos procesos desde el desarrollo embrionario temprano hasta la regeneración y la enfermedad.”
Es un avance que cambia la forma en que imaginamos el desarrollo del cerebro. El cerebro no solo crece siguiendo señales químicas; también escucha la sensación de su entorno. En otras palabras, el empuje y el tirón del propio tejido ayudan a dar forma a las instrucciones que guían a las neuronas a medida que construyen conexiones.
Referencia del estudio:
- Pillai, E.K., Mukherjee, S., Gampl, N. Et al. Long-range chemical signalling in vivo is regulated by mechanical signals. Nat. Mater. (2026). DOI: 10.1038/s41563-025-02463-9
Tanto humanos como animales comparten una notable capacidad para percibir el sufrimiento de otros y responder con comportamientos de consuelo. Sin embargo, la motivación detrás de esta respuesta, y las razones por las que a veces falla, ha sido poco comprendida.
Investigadores de UCLA Health buscaron comprender mejor este fenómeno en un nuevo estudio publicado en Nature, que reveló los circuitos cerebrales en ratones que vinculan dos comportamientos sociales aparentemente distintos: el cuidado de la descendencia vulnerable y el consuelo a compañeros angustiados. Los hallazgos proporcionan la primera evidencia neural directa de una hipótesis evolutiva de larga data: que el impulso biológico de ayudar a otros puede tener sus orígenes en la maquinaria ancestral del cuidado parental.
Por qué es importante
Los científicos han especulado durante mucho tiempo que el comportamiento prosocial, las acciones para ayudar y consolar a otros, puede haber evolucionado a partir de sistemas neuronales desarrollados inicialmente para apoyar el cuidado de la descendencia indefensa. Pero hasta ahora, los circuitos cerebrales específicos que podrían vincular estos dos comportamientos nunca se habían identificado.
Este estudio proporciona evidencia neurobiológica concreta de esa conexión evolutiva y, al hacerlo, ofrece un nuevo marco para comprender las raíces de la empatía y la motivación social, y por qué pueden verse interrumpidas en condiciones como la depresión, el trastorno del espectro autista y otras afecciones psiquiátricas marcadas por el aislamiento social.
Qué hizo el estudio
El estudio estableció que los animales que son mejores padres también son mejores ayudantes: los ratones que pasaron más tiempo cuidando a sus crías también dedicaron más tiempo a consolar a compañeros adultos estresados. Esta relación fue específica y no reflejó una sociabilidad general u otras tendencias de comportamiento autodirigido.
Al monitorear la actividad neuronal, los investigadores encontraron que neuronas específicas en el área preóptica medial (APM) –una región conocida por su papel en la crianza– se activaron cuando los animales se encontraron con adultos estresados. Luego demostraron que silenciar las neuronas reclutadas durante las interacciones con las crías provocó que los animales redujeran el comportamiento de ayuda hacia los adultos estresados, demostrando un vínculo causal directo entre los circuitos que respaldan la crianza y el comportamiento prosocial.
Finalmente, el equipo identificó una vía de la APM que se proyecta hacia el sistema de recompensa por dopamina del cerebro, que controla bidireccionalmente ambos comportamientos. Tanto el consuelo como la crianza desencadenaron la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, el «centro de recompensa» del cerebro, lo que sugiere que ayudar a los demás es intrínsecamente gratificante, y que esta recompensa está mediada por el mismo circuito que hace que el cuidado parental sea motivador.
Qué encontraron
En conjunto, estos hallazgos respaldan la idea de que la evolución no construyó el comportamiento prosocial desde cero. En cambio, los sistemas neuronales evolucionados para el cuidado de la descendencia pueden haber proporcionado un andamiaje para el surgimiento de un apoyo prosocial más amplio entre adultos. La APM, que antes se consideraba principalmente un centro de crianza, emerge de este estudio como un centro más general para el cuidado dirigido a otros.
Próximos pasos
Las investigaciones futuras tienen como objetivo comprender por qué algunas personas son más prosociales que otras. Los investigadores también están explorando si la interrupción de este circuito contribuye a los déficits sociales observados en modelos animales de trastornos neuropsiquiátricos y si restaurar su actividad podría ofrecer un objetivo terapéutico.
Opinión de los expertos
Mostramos que los mismos circuitos que permiten a los animales cuidar de su descendencia también impulsan los comportamientos de ayuda y consuelo hacia los adultos angustiados, destacando una base neural común que puede dar forma a la empatía, la cooperación y la formación de comunidades sociales de apoyo.
Weizhe Hong, Autor Senior del Estudio y Profesor de los Departamentos de Neurobiología y Química Biológica, Universidad de California – Los Ángeles
Fuente:
Referencia del diario:
Sun, F., et al. (2026). Shared neural substrates of prosocial and parenting behaviours. Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10327-8. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10327-8.
El dolor crónico es una de las condiciones de salud más comunes en todo el mundo. El dolor de espalda es el tipo más frecuentemente reportado, seguido de cerca por el dolor de cabeza y facial relacionado con la articulación de la mandíbula, en forma de trastorno de la articulación temporomandibular (ATM).
Aunque no pone en peligro la vida como el cáncer o las enfermedades infecciosas, el dolor crónico puede disminuir drásticamente la calidad de vida y la esperanza de vida funcional. A medida que disminuye la movilidad, las personas pueden enfrentar opciones de carrera limitadas y dificultades cada vez mayores para realizar actividades diarias básicas. Estudios epidemiológicos sugieren que el dolor crónico puede acortar la esperanza de vida hasta en 10 años debido a la reducción de la actividad física y el deterioro general de la salud.
«El dolor en las articulaciones y músculos faciales puede interferir con la alimentación y el habla. El dolor crónico puede ser devastador con el tiempo», afirmó el Dr. Armen N. Akopian, profesor del Departamento de Endodoncia en la Facultad de Odontología de UT Health San Antonio.
Una nueva inversión en la investigación del dolor de ATM
Un estudio de cinco años, con una financiación de 9 millones de dólares del Instituto Nacional de Neurología y Trastornos Neurológicos (NINDS) de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), que comenzó en 2022, recibió recientemente la aprobación en la marca de tres años, lo que permite a los investigadores continuar su trabajo examinando los mecanismos biológicos de los trastornos de la ATM. El proyecto de UT San Antonio forma parte de un consorcio nacional de cinco instituciones que llevan a cabo estudios complementarios en todo el país.
El objetivo final es crear una plataforma de lanzamiento para el desarrollo del primer tratamiento dirigido y no opioide para el dolor crónico asociado con la disfunción muscular y articular.
La inversión continua del NIH brinda a UT San Antonio la oportunidad de expandir su impacto científico y su visibilidad institucional en la investigación del dolor.
«Para UT San Antonio, esta subvención eleva nuestra visibilidad nacional y valida el Centro de Investigación en Terapéutica del Dolor y Adicción que hemos construido», dijo Akopian. «Si aprovechamos bien esta oportunidad, puede conducir a avances que transformen el campo y establezcan firmemente a nuestra institución como líder en la investigación del dolor».
Mapeando la biología del dolor facial
Durante esta fase del proyecto, el equipo de UT San Antonio tiene como objetivo identificar y caracterizar las neuronas trigéminas que inervan los músculos faciales y los tejidos de la ATM, catalogando las diferencias entre ratones y ratas machos, hembras y mayores con y sin trastorno de la ATM. Los investigadores también crearán mapas detallados de las neuritas aferentes (proyecciones del cuerpo celular de una neurona) que inervan los músculos faciales y los tejidos de la ATM, definiendo su ubicación, plasticidad y fenotipo en ratones y primates no humanos. Estos mapas ayudarán a los científicos a comprender dónde y cómo se origina el dolor y cómo viaja a otras partes del cuerpo.
El trabajo se extiende también a estudios en humanos, con el equipo examinando y catalogando la plasticidad nerviosa y celular en tejidos de pacientes con mialgia y trastornos de la ATM.
En el centro de este esfuerzo se encuentra un enfoque en la excitabilidad neuronal. El dolor comienza cuando las neuronas sensoriales se sensibilizan y se vuelven hiperexcitables, un proceso moldeado por las interacciones entre neuronas y células no neuronales en los músculos y las articulaciones.
«Aunque el dolor finalmente se procesa en el cerebro, primero debe ser generado por las neuronas sensoriales», dijo Akopian. «Así como la visión requiere ojos para iniciar el procesamiento visual, el dolor requiere neuronas sensoriales funcionales. Sin comprender lo que sucede en este punto inicial y focal, no podemos diseñar tratamientos eficaces».
De la sensibilización al dolor crónico
Después de la sensibilización, los estímulos que antes eran inofensivos pueden volverse dolorosos, un fenómeno conocido como alodinia. Los estímulos dolorosos también pueden volverse desproporcionadamente severos, una condición llamada hiperalgesia.
El equipo de Akopian examina el dolor en múltiples niveles, incluida la experiencia reportada por el paciente, los patrones de disparo neuronal, los cambios en la expresión génica que controlan la excitabilidad y la señalización de las células no neuronales en los tejidos afectados. Estos datos ayudan a identificar objetivos biológicamente significativos para el tratamiento del dolor crónico.
Clínicamente, incluso las reducciones modestas del dolor pueden ser transformadoras. En una escala de dolor estándar de 10 puntos, una reducción del 25% puede cambiar el dolor de un 8 a un 6, haciéndolo tolerable, o de un 5 a un 3, haciéndolo apenas perceptible.
«Nuestro objetivo es vincular estas experiencias de dolor con cambios medibles en los patrones de disparo neuronal y la expresión génica», dijo Akopian.
La transcriptómica revela una especialización inesperada
Una de las herramientas más poderosas que impulsan el estudio es la elaboración de perfiles transcriptómicos. Desde 2015, Akopian y su equipo han completado docenas de estudios analizando neuronas de los ganglios trigéminos y de la raíz dorsal.
«Nuestro trabajo, y el de un consorcio del NIH paralelo conocido como Precision U19, ha revelado que las neuronas trigéminas son mucho más especializadas de lo que se pensaba», dijo Akopian. «Las neuronas que inervan la piel facial no son las mismas que las que inervan los músculos, las articulaciones, la lengua o la duramadre, que está involucrada en el dolor de cabeza».
El equipo está ahora aproximadamente en un 80% de finalización de un mapa completo de las neuronas que inervan los músculos faciales clave involucrados en la masticación y el habla, así como la articulación temporomandibular en sí. Cada tipo de neurona es distinto tanto en la expresión génica como en las propiedades funcionales. Una vez completado, el mapa representará un gran avance en la comprensión de la biología del dolor facial.
Creación de recursos de datos compartidos
Además de los hallazgos experimentales, el consorcio contribuirá con datos transcriptómicos y clínicos a los repositorios del NIH. Estos incluyen cuestionarios para pacientes y conjuntos de datos moleculares.
«Estos conjuntos de datos centralizados y armonizados son esenciales para los metaanálisis de alta calidad», dijo Akopian. «El NIH quiere eliminar el cuello de botella creado por conjuntos de datos incompatibles al garantizar que los datos se validen y sean accesibles para los investigadores calificados».
Este enfoque seguro y estandarizado acelera el descubrimiento al tiempo que protege la privacidad del paciente y la integridad de los datos.
Hacia soluciones no opioides para el dolor crónico
El mapeo detallado y la comprensión mecanicista del dolor de la ATM proporcionan un marco para descubrir nuevas terapias para el dolor no opioides. El objetivo a largo plazo es desarrollar tratamientos diseñados específicamente para el dolor crónico, no solo para el dolor agudo.
La mayoría de los medicamentos para el dolor existentes suprimen temporalmente los síntomas, pero no evitan que el dolor se vuelva crónico. Algunos, como los opioides, pueden provocar tolerancia y dependencia, lo que requiere dosis cada vez mayores y conlleva un riesgo de adicción.
«Nuestro objetivo es fundamentalmente diferente», dijo Akopian. «Queremos identificar la transición del dolor agudo al crónico. Cuando el dolor crónico ya está presente, queremos resolverlo activamente. Esto requiere atacar los mecanismos biológicos que sustentan el dolor crónico, no solo enmascarar los síntomas. Un fármaco que realmente prevenga o resuelva el dolor crónico sería revolucionario».
La terapia génica ha demostrado ser exitosa en el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo inmunodeficiencias, ceguera hereditaria, hemofilia y, más recientemente, la enfermedad de Huntington, un trastorno neurológico fatal.
Un avance publicado en la revista Neuron refuerza la evidencia de que esta técnica podría desbloquear terapias personalizadas potentes. Bioingenieros de la Universidad de Rice, liderados por Jerzy Szablowski, en colaboración con investigadores del laboratorio de Vincent Costa en la Universidad de Emory, han descubierto que los marcadores de actividad liberados (RMAs) – proteínas diseñadas para cruzar la barrera hematoencefálica y permanecer en la sangre durante horas, proporcionando una forma fiable y no invasiva de obtener información sobre la expresión génica en el cerebro – funcionan tan bien en monos como en ratones.
Los estudios en modelos animales grandes son una parte crítica del proceso para llevar un descubrimiento de laboratorio a un tratamiento que salve vidas. La mayoría de las investigaciones no llegan a esta etapa.
«Nuestro estudio demuestra que es relativamente fácil trasladar esta técnica no invasiva entre especies», afirmó Szablowski. «Esto es emocionante porque los RMAs son una herramienta extremadamente sensible que podría utilizarse para rastrear tan solo decenas o cientos de neuronas a la vez, algo que ninguna técnica de imagen o monitoreo existente puede lograr con ese nivel de precisión.»
Además de la precisión, la tecnología RMA también es versátil y adaptable: se pueden diseñar diferentes marcadores séricos para rastrear múltiples genes en diferentes regiones del cerebro.
«La detección de proteínas puede ser multiplexada», explicó Szablowski. «En el futuro, debería ser posible detectar un gran número de diferentes marcadores séricos sintéticos en una sola muestra utilizando una variedad de técnicas bioquímicas, como la espectrometría de masas o la secuenciación de proteínas de una sola molécula.»
Monitorear la expresión génica en el cerebro vivo e intacto podría revelar información crucial sobre la actividad celular, los procesos cognitivos complejos y cómo se inician y progresan las enfermedades neurológicas. Al obtener esta información mediante un simple análisis de sangre, se vuelve factible rastrear el mismo cerebro individual a lo largo del tiempo.
«En la investigación cerebral, el monitoreo longitudinal es especialmente importante», señaló Szablowski, citando la adicción como ejemplo. «Las lecturas terminales o las biopsias son instantáneas. Al monitorear al mismo individuo a lo largo del tiempo, podemos ver los efectos posteriores de la expresión génica y cómo moldean la enfermedad o la fisiología futura.»
«Para comprender afecciones como la adicción, se necesita más que una sola instantánea del cerebro. Necesitamos ver la película, no solo una fotografía. El seguimiento del cerebro vivo a lo largo del tiempo nos permite observar realmente qué genes impulsan estos cambios a medida que ocurren.»
Szablowski desarrolló la plataforma RMA basándose en la observación de que las terapias con anticuerpos fracasaban porque los anticuerpos se migraban rápidamente del cerebro al torrente sanguíneo. Se centró en la parte de los anticuerpos que les permite cruzar la barrera hematoencefálica y la utilizó como base para los reporteros sintéticos.
«Es una pequeña parte de una proteína que es responsable de la salida de la proteína de la célula al espacio entre células, a la matriz extracelular», explicó Szablowski. «Simplemente cambiar la versión del ratón de este dominio de proteína por la versión del macaco rhesus fue suficiente para que el reportero fuera funcional en la otra especie.»
Costa, coautor principal y colaborador en el estudio, es profesor asociado de psiquiatría y ciencias del comportamiento en Emory. Él y Szablowski comenzaron a colaborar después de que Costa leyera un preimpreso del artículo en el que Szablowski describió por primera vez la plataforma RMA y decidió que quería probarla en un modelo animal grande. Los dos comenzaron a trabajar juntos de inmediato, lo que resultó en el artículo actual, un testimonio de cómo la ciencia abierta puede ayudar a acelerar el progreso de la investigación.
«Al eliminar el cuello de botella de la imagen cerebral compleja y repetida, esta plataforma cambia por completo las matemáticas para la neurociencia de primates», dijo Costa. «Ahorra tiempo y recursos cruciales, lo que nos permite llevar a cabo los estudios a largo plazo y complejos necesarios para cerrar la brecha entre los modelos animales y los tratamientos humanos.»
La investigación fue apoyada por la Fundación David y Lucile Packard (2021-73005) y los Institutos Nacionales de la Salud (R01MH125824, P51OD011132, P51OD011092). El contenido de este comunicado de prensa es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de las entidades financiadoras.
Un estudio reciente publicado en la revista Nature ha delineado la neurogénesis en el hipocampo humano a lo largo de la edad adulta, el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer (EA), al tiempo que señala que la relevancia funcional de estos procesos para la cognición humana aún no se comprende completamente.
Antecedentes: Neurogénesis en roedores versus humanos
Los mecanismos epigenéticos y transcripcionales subyacentes a la generación de neuronas a partir de células madre neurales (CMN) están bien establecidos en roedores. La neurogénesis hipocampal desempeña un papel vital en la memoria y el aprendizaje al reclutar neuronas inmaduras en circuitos de memoria y promover la formación de la memoria. La neurogénesis disminuye con la edad y se ve afectada en modelos de EA en ratones.
En contraste, el destino de la neurogénesis en humanos está poco definido. La ocurrencia de neurogénesis en el hipocampo adulto ha sido objeto de debate. Se ha confirmado la presencia de neuronas inmaduras en el cerebro humano adulto y en la EA. Un subconjunto de células progenitoras muestra signos de proliferación continua en el cerebro humano adulto; sin embargo, persisten lagunas clave en el conocimiento, particularmente con respecto a cómo estas firmas moleculares se traducen en resultados cognitivos funcionales.
Perfilado multi-ómico de un solo núcleo del hipocampo humano
Los investigadores analizaron núcleos aislados de hipocampos post mortem humanos utilizando un ensayo de accesibilidad de la cromatina con secuenciación de transposasa (snATAC-seq) y secuenciación de ARN de un solo núcleo (snRNA-seq). Se analizaron perfiles de secuencia de 85.977 núcleos de adultos jóvenes con memoria intacta, denominados la cohorte de adultos jóvenes, para establecer vías reguladoras neurogénicas.
La agrupación no supervisada de datos de snRNA-seq identificó 12 tipos de células en el hipocampo, incluidos neuroblastos, astrocitos, neuronas inmaduras, células granulares maduras, células progenitoras de oligodendrocitos y oligodendrocitos maduros. Los análisis de expresión diferencial de genes y de vías identificaron 169 vías y 4.166 genes expresados diferencialmente (DEG), todos ellos sobreexpresados en neuroblastos en comparación con los oligodendrocitos maduros.
Trayectorias de desarrollo y análisis de velocidad de ARN
Se examinaron los tiempos latentes de los grupos de neuroblastos, astrocitos, células granulares maduras y neuronas inmaduras para identificar las CMN y sus trayectorias de desarrollo utilizando el análisis de velocidad de ARN. Esto mostró un flujo direccional desde las CMN hacia los astrocitos y hacia los neuroblastos hasta las células granulares maduras a través de las neuronas inmaduras. Las CMN expresaron bajos niveles de marcadores neuronales, pero altos niveles de sustitutos de la pluripotencia en comparación con las neuronas inmaduras y los neuroblastos.
El análisis snATAC-seq permitió una evaluación ortogonal de la pluripotencia a través de la accesibilidad de la cromatina. Se observó una alta accesibilidad de la cromatina en regiones asociadas con el potencial multilineal en las CMN. En contraste, los sustitutos de la maduración neuronal mostraron altos niveles de cromatina abierta en las neuronas inmaduras y los neuroblastos. Las regiones de accesibilidad diferencial (DAR) y los DEG superiores en las CMN se redujeron en las neuronas inmaduras y los neuroblastos.
Por el contrario, las DAR y los DEG superiores en los neuroblastos se redujeron en las CMN. Los DEG superiores en las neuronas inmaduras tenían baja expresión en las CMN y expresión moderada en los neuroblastos. Las vías de desarrollo se redujeron en las neuronas inmaduras y los neuroblastos, pero se enriquecieron en las CMN. Los motivos superiores en las CMN incluyeron el transductor de señal y el activador de la transcripción 3 (STAT3), STAT4, STAT5, factor nuclear I B (NFIB) y gen similar a adenoma pleomórfico 1 (PLAGL1).
En las neuronas inmaduras, los motivos superiores incluyeron el factor nuclear eritroide 2 (NFE2), PBX homeobox 2 (PBX2), Meis homeobox 2 (MEIS2) y factor regulador X2 (RFX2). Estos patrones sugieren un cambio de factores de transcripción que promueven la proliferación y el mantenimiento de las CMN a aquellos que regulan la diferenciación y la maduración en las neuronas inmaduras. Los investigadores examinaron entonces los efectos del diagnóstico cognitivo y la edad en la neurogénesis.
Neurogénesis a través del envejecimiento, la patología preclínica y la enfermedad de Alzheimer
Se secuenciaron núcleos hipocampales de personas mayores sanas sin deterioro cognitivo, adultos con EA y adultos con patología intermedia preclínica. También se analizaron muestras de SuperAgers. Estos individuos tenían 80 años o más y obtuvieron resultados en pruebas de memoria episódica comparables o mejores que los de personas de entre 50 y 59 años. Todos los tipos de células detectados en la cohorte de adultos jóvenes se observaron en estos grupos.
Los grupos de EA y patología preclínica tenían significativamente más CMN que las personas mayores sanas. La cohorte de EA tenía significativamente menos neuronas inmaduras y neuroblastos que los adultos jóvenes y las personas mayores sanas, y menos neuronas inmaduras que el grupo de patología preclínica. La mayoría de los cambios relacionados con el diagnóstico y la edad se observaron en los recuentos de DAR en lugar de los recuentos de DEG, lo que destaca la accesibilidad de la cromatina como un discriminador más fuerte de las trayectorias cognitivas que la abundancia de transcritos.
Un subconjunto de DAR se redujo específicamente en las neuronas inmaduras y los neuroblastos en el grupo de patología preclínica en comparación con los SuperAgers, las personas mayores sanas y los adultos jóvenes. Estas DAR se redujeron aún más en la EA. Estos hallazgos sugieren que las alteraciones en la accesibilidad de la cromatina pueden contribuir a trayectorias neurogénicas interrumpidas durante el deterioro cognitivo. Algunos de los primeros cambios relacionados con la edad fueron detectables en la accesibilidad de la cromatina en la etapa de las CMN.
Firmas de resiliencia cognitiva en los SuperAgers
La cohorte de SuperAgers exhibió un número significativamente mayor de neuronas inmaduras en comparación con otros grupos y más neuroblastos que la cohorte de EA. Este perfil fue atribuible a los patrones de DAR. La cohorte de SuperAgers tenía 7.058 y 674 DAR sobreexpresados en neuronas inmaduras y neuroblastos, respectivamente, en comparación con otras cohortes.
Se calcularon puntuaciones de resiliencia para detectar la direccionalidad consistente de los efectos de la cromatina y la transcripción en las cohortes en lugar de medir directamente el rendimiento cognitivo. Se observó una firma clara en las neuronas inmaduras y los neuroblastos, con la mayoría de los picos y genes permaneciendo estables en los SuperAgers, los adultos jóvenes y las personas mayores sanas, pero reducidos en la EA.
Análisis adicionales indicaron que la preservación de la integridad de las sinapsis excitatorias era una característica del envejecimiento cognitivo saludable. Las interacciones regulatorias que involucran a los astrocitos y las neuronas piramidales de CA1 también distinguieron el envejecimiento exitoso del envejecimiento patológico. Los autores señalan que los tamaños de cohorte relativamente pequeños y la considerable variabilidad interindividual justifican una interpretación cautelosa.
Conclusiones e implicaciones terapéuticas
El estudio delineó firmas moleculares de la neurogénesis en el hipocampo humano y sus cambios a lo largo de la edad y el estado cognitivo. Las diferencias en la accesibilidad de la cromatina a lo largo del espectro neurogénico sugieren que las alteraciones epigenéticas pueden ser firmas más definitivas de las trayectorias cognitivas asociadas al envejecimiento que los cambios en la expresión génica. La delimitación de estos mecanismos y su interacción con la dinámica de la red hipocampal más amplia puede informar estrategias terapéuticas dirigidas a preservar la función cognitiva en el envejecimiento. Sin embargo, se necesita más investigación para establecer vínculos causales entre estos patrones moleculares y el rendimiento cognitivo.
Investigadores del Glenn Biggs Institute for Alzheimer’s and Neurodegenerative Diseases en UT Health San Antonio han recibido una beca de $402,500 del Cure Alzheimer’s Fund para estudiar cómo las microglías, las células inmunitarias residentes del cerebro, podrían paradójicamente contribuir a la propagación de formas tóxicas de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer.
Sarah C. Hopp, PhD, profesora asociada de farmacología del Biggs Institute y del South Texas Alzheimer’s Disease Research Center, junto con su equipo, han sido fundamentales en el descubrimiento del comportamiento de las microglías. UT Health San Antonio es el centro de salud académico de The University of Texas at San Antonio.
A partir de este mes, el laboratorio de Hopp probará la hipótesis de que la captación de tau por las microglías es un mecanismo clave que impulsa su propagación por el cerebro, y que vías moleculares específicas determinan si este proceso protege o daña a las neuronas. El Cure Alzheimer’s Fund, también conocido como CureAlz, es una organización sin fines de lucro que financia investigaciones «con la mayor probabilidad de prevenir, ralentizar o revertir la enfermedad de Alzheimer».
Un artículo que describe el próximo estudio de Hopp, publicado en el sitio web de CureAlz y titulado «How Do Microglia Contribute to the Spread of Tau Pathology in Alzheimer’s Disease?» (¿Cómo contribuyen las microglías a la propagación de la patología de tau en la enfermedad de Alzheimer?), señala que, si bien los agregados de tau son una característica definitoria de la enfermedad de Alzheimer y están estrechamente relacionados con la pérdida de células cerebrales, los problemas de memoria y el deterioro cognitivo, todavía se desconoce mucho sobre cómo se propaga y qué papel juega el sistema inmunológico del cerebro en este proceso.
Existe evidencia, según el artículo, de que las formas tóxicas de tau, que se han «mal plegado» o vuelto disfuncionales, actúan como una «mala influencia».
«Cuando se encuentran con proteínas tau sanas cercanas, las hacen mal plegar también, desencadenando una reacción en cadena que se propaga de una región del cerebro a otra», según el artículo. «Las microglías… son de las primeras en encontrarse con estas ‘semillas’ tóxicas de tau. Normalmente, las microglías protegen el cerebro al eliminar desechos y ayudar a reparar el daño. Pero cada vez hay más evidencia que sugiere que las microglías también pueden contribuir a la propagación de tau al engullir tau mal plegado y liberarlo inadvertidamente, amplificando así sus efectos nocivos».
Las microglías estresadas pueden liberar toxinas
El artículo señala que el equipo de Hopp ya ha identificado la maquinaria celular que permite a las microglías internalizar tau y ha mapeado los puntos de control que determinan si las microglías destruyen con éxito el tau o lo liberan nuevamente al cerebro, encontrando que solo alrededor de una cuarta parte de las microglías captan tau mal plegado.
El equipo también ha descubierto que esta subpoblación expresa un conjunto único de genes relacionados con la endocitosis (el proceso por el cual las microglías engullen tau), el estrés en los centros de reciclaje de las células (lisosomas) y la migración.
Estos cambios sugieren que cuando las microglías ingieren demasiado tau, su capacidad para digerirlo adecuadamente se descompone, lo que las lleva a liberar señales inflamatorias y posiblemente a propagar el tau en lugar de eliminarlo, según el artículo.
Experimentos adicionales confirmaron este patrón: al principio, las microglías redujeron la acumulación de tau, pero con el tiempo, el estrés en sus lisosomas provocó que liberaran «semillas» de tau que podrían propagar aún más la patología.
El equipo también ha descubierto que el receptor LRP1 (para proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad) es esencial para la captación de tau, ya que la eliminación de LRP1 redujo drásticamente la cantidad de tau internalizado por las microglías.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que, si bien las microglías inicialmente ayudan a proteger el cerebro al eliminar el tau, el estrés prolongado o las vulnerabilidades genéticas pueden convertir este proceso protector en uno que empeora la enfermedad, según el artículo.
La nueva misión del equipo de Hopp
El equipo de Hopp perseguirá tres objetivos complementarios:
- Identificar qué hace que ciertas microglías sean más propensas a engullir tau que otras – Utilizando un mapeo avanzado de la expresión génica, microglías derivadas de células madre humanas y tejido cerebral post mortem de la enfermedad de Alzheimer, definirán la «huella digital» distinta de estas células que engullen tau. Esto ayudará a revelar qué características celulares o señales ambientales impulsan a las microglías hacia este papel especializado.
- Estudiar cómo las microglías pasan de ser limpiadoras de tau a propagadoras de tau – El equipo se centrará en dos procesos: la migración de las microglías y el sistema lisosomal o de reciclaje para determinar cuándo y cómo se rompen los roles protectores de las microglías. Comprender esta transición podría descubrir nuevos puntos de intervención para preservar la función saludable de las microglías.
- Probar si la captación de tau a través del receptor LRP1 es esencial para la progresión de la enfermedad – Utilizando ratones modificados genéticamente para que tengan microglías que carecen de LRP1, determinarán si bloquear esta vía ralentiza o previene la propagación de tau a través de las regiones cerebrales conectadas.
«En conjunto, estos estudios aclararán si las microglías actúan como barreras o aceleradores en la cascada de la enfermedad de Alzheimer», concluye el artículo. «Al identificar los interruptores moleculares que controlan este proceso, el trabajo de la Dra. Hopp podría abrir la puerta a nuevos tratamientos destinados a mantener las microglías en su modo protector, eliminando las proteínas tóxicas en lugar de ayudar a propagarlas».
El dolor neuropático, causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial, representa un importante desafío clínico y a menudo evoluciona a una condición crónica. Es importante destacar que hasta el 80% de los pacientes con dolor a largo plazo también experimentan ansiedad o depresión. Esto crea un círculo vicioso que no solo empeora el pronóstico y la calidad de vida, sino que también plantea desafíos significativos para el tratamiento tanto del dolor como de los trastornos emocionales asociados. Los tratamientos actuales se centran principalmente en la intensidad del dolor, mientras que los síntomas emocionales a menudo quedan insuficientemente abordados.
La acupuntura, una antigua práctica china, ahora es ampliamente reconocida e integrada en la gestión global del dolor. Ofrece una opción sin medicamentos para afecciones como el dolor de espalda crónico, las migrañas y la artritis. Ensayos clínicos de alta calidad han confirmado además su eficacia en el tratamiento tanto del dolor agudo como del crónico. Más allá del alivio del dolor, la acupuntura también demuestra ciertas ventajas en el manejo de las emociones negativas inducidas por el dolor. Si bien la investigación sobre los posibles mecanismos de la analgesia de la acupuntura ha logrado avances notables, los mecanismos neuronales subyacentes a la relación entre la acupuntura y los trastornos emocionales relacionados con el dolor aún se comprenden poco.
Estudios previos han indicado que la corteza prefrontal juega un papel fundamental en la integración de la percepción del dolor y la regulación emocional, sin embargo, aún no está claro si la acupuntura ejerce sus efectos modulando la corteza prefrontal. Dada estos desafíos, existe una necesidad urgente de investigar si y cómo la intervención con acupuntura influye en la corteza prefrontal y modula circuitos neuronales específicos, aliviando así los trastornos emocionales inducidos por el dolor.
Investigadores de la Universidad de Medicina China de Shaanxi informaron (DOI: 10.13702/j.1000-0607.20230755) en enero de 2025 en Acupuncture Research que la electroacupuntura aliviaba significativamente los comportamientos similares a la ansiedad y la depresión inducidos por el dolor en un modelo de ratón de dolor neuropático, modulando neuronas excitatorias específicas en el cerebro. Al combinar pruebas de comportamiento con manipulación quimogenética, el equipo demostró que los efectos terapéuticos de la electroacupuntura dependen de la activación de neuronas glutamatérgicas en la corteza orbitofrontal ventrolateral, una subregión de la corteza prefrontal estrechamente relacionada con el procesamiento emocional. El estudio proporciona evidencia neural directa que conecta la intervención basada en la acupuntura con la modulación de los circuitos cerebrales.
Para explorar la base neural de los trastornos emocionales relacionados con el dolor, los investigadores establecieron un modelo de dolor neuropático en ratones utilizando la ligadura del nervio peroneo común. Una batería de pruebas de comportamiento, que incluyen campo abierto, laberinto elevado en cruz, pruebas de nado forzado y suspensión de la cola, reveló que la lesión nerviosa inducía comportamientos persistentes similares a la ansiedad y la depresión junto con una sensibilidad al dolor aumentada. Luego, se aplicó electroacupuntura diariamente durante siete días en puntos de acupuntura específicos de las extremidades posteriores («Yanglingquan» (GV34) y «Xuanzhong» (GB34)) comúnmente utilizados en el tratamiento del dolor.
Los resultados mostraron que la electroacupuntura mejoró notablemente los comportamientos emocionales sin afectar la locomoción general, lo que indica un efecto ansiolítico y antidepresivo genuino en lugar de un artefacto motor. Para descubrir el mecanismo subyacente, el equipo activó o inhibió selectivamente las neuronas glutamatérgicas en la corteza orbitofrontal ventrolateral utilizando herramientas quimogenéticas. La activación artificial de estas neuronas imitó los beneficios emocionales de la electroacupuntura, mientras que su inhibición bloqueó por completo el efecto terapéutico de la electroacupuntura.
El análisis de inmunofluorescencia confirmó además una mayor activación neuronal después de la electroacupuntura, demostrando que las neuronas prefrontales excitatorias son un sustrato neural crítico que vincula el alivio del dolor y la regulación emocional.
«El dolor crónico no es simplemente una experiencia sensorial, sino que altera fundamentalmente los circuitos cerebrales emocionales», dijo uno de los autores principales del estudio. «Nuestros hallazgos muestran que la electroacupuntura puede interactuar directamente con las neuronas glutamatérgicas prefrontales que están suprimidas por el dolor neuropático a largo plazo. Al restaurar la actividad de este circuito, los síntomas emocionales como la ansiedad y la depresión pueden aliviarse. Esto proporciona una explicación biológica de la observación clínica de que la acupuntura mejora tanto el dolor como el estado de ánimo, y destaca su potencial como una estrategia complementaria para tratar trastornos complejos relacionados con el dolor».
Estos resultados tienen importantes implicaciones para el tratamiento de afecciones de dolor crónico complicadas por trastornos emocionales. Al identificar un circuito neural prefrontal específico involucrado en la ansiedad y la depresión inducidas por el dolor, el estudio abre nuevas vías para las terapias de neuromodulación de precisión. La electroacupuntura, como una intervención de bajo riesgo y no farmacológica, puede ayudar a reducir la dependencia de los antidepresivos u opioides, particularmente en pacientes con trastornos del dolor y del estado de ánimo coexistentes. En términos más amplios, los hallazgos respaldan un marco de neurociencia integrativa en el que las técnicas terapéuticas tradicionales se evalúan y optimizan a través del análisis moderno de los circuitos cerebrales, lo que podría acelerar su traducción a la práctica clínica basada en la evidencia.
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