Personalized medicine

Imagine un pequeño superhéroe dentro de cada célula de nuestro cuerpo, cuya misión es detener las células dañadas antes de que se vuelvan peligrosas. Ese superhéroe es un gen llamado TP53, y durante décadas los científicos lo han conocido como el “guardián del genoma”.

Pero, ¿qué sucede cuando el guardián falla?

Un estudio reciente liderado por el Asistente de Profesor Caner Saygin en la Universidad de Medicina de Chicago, ha revelado cómo las mutaciones en el TP53 hacen de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) uno de los cánceres de sangre más mortales y difíciles de tratar en adultos. La investigación del equipo, publicada en Blood Cancer Journal, podría indicar cómo los médicos podrían algún día superar esta obstinada enfermedad.

En una célula sana, el TP53 actúa como un freno y un botón de parada de emergencia. Cuando el ADN se daña, este gen detiene la célula para que se repare o le ordena que se autodestruya antes de que cause daño.

Pero cuando el gen muta, esos sistemas de seguridad fallan. La célula dañada puede seguir dividiéndose incluso mientras acumula errores genéticos, que luego se acumulan hasta formar cáncer.

“En trabajos de laboratorio anteriores, encontramos que las células de LLA mutadas en TP53 tienen señales de crecimiento aumentadas y vías de muerte celular defectuosas”, dijo Saygin. “Cuando se tratan con quimioterapia, estas células acumulan daño en el ADN, pero no mueren como deberían porque las vías de apoptosis están rotas, por lo que persisten y eventualmente causan recaída. Por eso estos cánceres son tan difíciles de eliminar con la terapia estándar por sí sola.”

El estudio reciente, que analizó datos de más de 800 pacientes de ocho instituciones, encontró que alrededor de uno de cada 10 adultos diagnosticados con LLA tenía una mutación en el TP53. Estos pacientes tenían más probabilidades de recaer y menos probabilidades de sobrevivir a largo plazo que aquellos sin esta mutación genética.

“Esta leucemia es más común en niños, por lo que la mayoría de lo que sabemos proviene de estudios pediátricos. Pero la LLA en adultos se comporta de manera muy diferente. Los adultos tienden a tener peores resultados y no entendemos completamente por qué”, dijo Saygin. “Estas colaboraciones nos ayudaron a reclutar adultos mayores con LLA y a descubrir la biología única que impulsa su enfermedad.”

El cáncer que aprende a esconderse

Los médicos tienen nuevos medicamentos “inteligentes” llamados inmunoterapias que enseñan al sistema inmunológico del cuerpo a detectar y destruir las células leucémicas. Al principio, funcionan bien, incluso en pacientes con mutaciones en el TP53.

Pero el equipo de investigación descubrió un patrón preocupante. Cuando la leucemia mutada en TP53 regresó, muchas de las células cancerosas habían perdido los marcadores de superficie que los fármacos inmunitarios atacan. Es como si el cáncer hubiera aprendido a camuflarse. Sin esos marcadores, las terapias de vanguardia ya no pueden “verlas”. Esta capacidad de adaptación es una de las razones por las que la LLA en adultos sigue siendo tan desafiante.

El trasplante de médula ósea poco después de la remisión inicial fue una de las pocas intervenciones que condujo a una supervivencia prolongada. Los pacientes que se sometieron a un trasplante vivieron aproximadamente un año más en promedio que aquellos que no lo hicieron. Aún así, la recaída siguió siendo común, lo que subraya lo tenaces que pueden ser los clones mutados en TP53.

El desafío más amplio ahora es combinar la información genómica con el momento del tratamiento y las opciones de inmunoterapia para personalizar la atención.

“Actualmente, tendemos a tratar a los pacientes adultos con LLA de manera similar, independientemente de su genética. Pero nuestro estudio muestra que los pacientes con mutaciones en el TP53 necesitan ser tratados de manera diferente”, dijo Saygin. “Necesitamos usar inmunoterapias temprano y luego pasar rápidamente al trasplante cuando los pacientes alcancen la remisión. Creemos que el trasplante inicial, basado en el riesgo genético, podría mejorar la supervivencia a largo plazo de estos pacientes.”

Por qué este descubrimiento es importante

Comprender el TP53 no se trata solo de un cáncer, sino de desbloquear cómo todos los cánceres evolucionan y resisten el tratamiento.

En muchos tumores, las mutaciones de este gen hacen que las células sean casi inmortales. Por lo general, la gravedad de las mutaciones también se correlaciona estrechamente con el pronóstico, lo que significa que dos copias defectuosas casi siempre significan peores resultados. Los nuevos datos sugieren que la leucemia se comporta de manera diferente, lo que podría cambiar la forma en que los investigadores aborden el TP53 en otros cánceres.

“Este trabajo nos recuerda que la biología del TP53 depende del contexto celular”, señaló la coautora Wendy Stock, Profesora Anjuli Seth Nayak de Medicina en UChicago Medicine. “En los cánceres de sangre, esta red genética puede verse interrumpida por otros mecanismos por completo, lo que ofrece oportunidades para restaurarla indirectamente.”

La investigación también subraya que la progresión del cáncer es variable según dónde comience. Ese conocimiento podría ayudar a los investigadores a diseñar tratamientos más inteligentes y flexibles que se ajusten a medida que cambia el cáncer.

“Estamos tratando de entender por qué solo un pequeño porcentaje de personas con mutaciones en el TP53 desarrollan leucemia y estamos buscando formas de prevenirla, especialmente en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia o radiación”, dijo Saygin.

Por ejemplo, una persona con cáncer de mama que ya tiene una mutación en el TP53 tiene un mayor riesgo de desarrollar leucemia relacionada con la terapia más adelante.

Los científicos ahora esperan estudiar las células de leucemia mutadas en TP53 a lo largo del tiempo, observando cómo crecen, se adaptan y posiblemente revelan nuevas debilidades. El trabajo combina el secuenciamiento avanzado del ADN, muestras de pacientes y el modelado por computadora para rastrear el “árbol genealógico” del cáncer a medida que evoluciona.

A largo plazo, descifrar los misterios del TP53 podría ayudar a los científicos a diseñar fármacos que restauren sus poderes guardianes o enseñen al sistema inmunológico a reconocer los cánceres que intentan esconderse, especialmente cuando el cuerpo ya está luchando contra otra malignidad.

“Queremos encontrar formas de proteger a estos pacientes para que puedan vivir vidas largas y saludables sin ese devastador efecto secundario del tratamiento contra el cáncer”, dijo Saygin.

“Caracterización clínica y molecular de la leucemia linfoblástica aguda mutada en TP53 en adultos” se publicó en Blood Cancer Journal en agosto de 2025. Los coautores son Ethan J. Harris, Diren Arda Karaoglu, Madina Sukhanova, Yasmin Abaza, Theodoros Karantanos, Ann-Kathrin Eisfeld, Clare Anderson, Chenyu Lin, Yenny A. Moreno Vanegas, Talha Badar, Alexander Coltoff, Todd C. Knepper, Neval Ozkaya, Hamed Rahmani Youshanlouei, Sinan Cetin, Anand A. Patel, Adam S. DuVall, Michael W. Drazer, Peng Wang, Melissa Tjota, Jeremy P. Segal, Girish Venkataraman, Sandeep Gurbuxani, Jason X. Cheng, Daniel A. Arber, Richard A. Larson, Olatoyosi Odenike, Jonathan Webster, Bijal Shah, Wendy Stock y Caner Saygin.

—Este artículo se publicó originalmente en el sitio web de la División de Ciencias Biológicas.