pharmacology

Los receptores opioides son objetivos prometedores para el tratamiento del dolor, pero desafortunadamente, los fármacos que actúan sobre ellos pueden ser adictivos. Debido a que estas moléculas suprimen la respiración y la función cardíaca, también pueden ser mortales. Investigadores de la Universidad del Sur de Florida han anunciado recientemente un avance en el objetivo a largo plazo de los farmacólogos de crear un compuesto que pueda preservar el alivio del dolor, pero eliminar los efectos secundarios no deseados (Nature 2025, DOI: 10.1038/s41586-025-09880-5).

Los receptores opioides son un subconjunto de receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Estas proteínas de membrana transmiten señales al interior de la célula a través de una danza de proteínas que se unen y se separan, impulsada por la unión a ligandos de guanosina.

Cuando un agonista como la morfina o el fentanilo se une a un GPCR, el receptor recluta un efector, llamado proteína G, que se une al trifosfato de guanosina (GTP) y desencadena efectos posteriores. Con el tiempo, la proteína G hidroliza el GTP, volviéndose inactiva.

Matthew Swanson, un estudiante de posgrado que trabajó en este avance, compara el consumo de GTP con un automóvil quemando gasolina. “Cuando se te acaba la gasolina, el automóvil se detiene”, dice.

Pero durante casi una década, los supervisores de Swanson, los profesores de la USF Laura M. Bohn y Edward Stahl, han estado desarrollando el argumento de que los GPCR tienen otro modo de acción. En ciertos estados activos, un GPCR puede recapturar un efector unido al GTP, lo que podría crear un estado de activación más renovable. “En lugar de usar esa gasolina, simplemente estaríamos usando una batería”, explica Swanson.

Esta discusión puede sonar a bioquímica esotérica, pero dado que los compuestos que favorecen diferentes estados activos de los GPCR pueden alterar la señalización posterior, el proceso podría permitir a los investigadores desarrollar compuestos que puedan desencadenar ciertos efectos y omitir otros. En el caso de los receptores opioides, el objetivo es bloquear la percepción del dolor sin suprimir la respiración y la frecuencia cardíaca.

Bohn, Stahl, Swanson y sus colegas afirman haber encontrado un compuesto que puede separar esas funciones debido a cómo interactúa con el receptor opioide mu. El compuesto, muzepan1, favorece el estado de GPCR que es como usar una batería más que otros agonistas.

Los investigadores descubrieron que el muzepan1 funciona como analgésico, haciendo que los ratones sean menos sensibles a los estímulos dolorosos como el calor. Pero, lo que es más importante, combinar el muzepan con un opioide más tradicional como el fentanilo produce un aumento drástico en la tolerancia al dolor, sin una mayor ralentización de la respiración o la frecuencia cardíaca.

El muzepan no es un compuesto adecuado para usar como medicamento, y existen preguntas muy importantes sin respuesta sobre cómo, exactamente, se sinergiza con otros agonistas del receptor. Según Joann Trejo, farmacóloga de GPCR en la Universidad de California, San Diego, se debe realizar mucho más trabajo para comprender cómo funciona este efecto sinérgico, pero “los datos son convincentes de que existe una interacción única entre el muzepan y el fentanilo”.

Trejo califica el descubrimiento de los investigadores y la disección de un nuevo mecanismo de señalización de GPCR como “excepcional”.

Bohn y Stahl dicen que están entusiasmados de descubrir que el nuevo mecanismo puede separar los efectos de los opioides sobre el alivio del dolor y las funciones fisiológicas vitales. Esa capacidad podría, eventualmente, conducir a un alivio del dolor menos peligroso.